目前越来越多的天然活性物质由于其自身的生物活性以及药物功能性被广泛关注。但其中的疏水性功能因子，如咖啡酸苯乙酯(caffeic acid phenyl ester，CAPE)、姜黄素、灯花盏素以及槲皮素等酚类和黄酮类化合物， 由于稳定性差，水溶性小，在体内难以被消化吸收，导致其生物利用率普偏较低。其中CAPE是黄酮中的一类天然疏水性物质，被认为具有高抗氧化，抗病毒，抗炎症以及抗癌症的作用[1]；姜黄素是植物姜黄根中的一种二酮类化合物，研究表明姜黄素对肿瘤[2]有治疗效果；灯花盏素是从灯盏细辛提取的一种黄酮类化合物，被认为具有促进血液循环、祛瘀、疏通经络的功效[3]；槲皮素是从蔬菜、水果或谷物中分离的一种类黄酮物质，研究表明对癌症具有治疗作用[4]。
这类疏水性功能性因子的化学结构中含有不稳定的酚羟基或者酮基，易受光、氧、pH等因素干扰，而失去生物活性；同时化学结构中的疏水苯环和丙烯酸酯结构，使得分子间的排列紧密，导致这类化合物在溶剂相系统中分散或传导率较低[5]。这类因子具有疏水性高、稳定性低、渗透性低的特点，从而影响其体内生物利用率，限制了其在食品添加剂和功能性食品中的应用。为解决上述问题，在目前的研究中，主要通过包埋技术构建其水相稳定的纳米体系，以提高此类因子的溶解性，并能够靶向释放疏水性功能性因子，有效地增加疏水性功能因子的生物利用率。
构建水相稳定的纳米体系对提高疏水性功能性因子的生物活性，改善生物利用率是一种有效的途径。当疏水性功能性因子分散在水中时，由于分子间的疏水作用而迅速聚集，同时分子内和分子间的静电排斥和自聚集作用会使得分子发生聚集和沉淀[6]；而在水相稳定的纳米体系中，疏水性功能性因子可与包埋壁材通过疏水引力、π-π堆积引力、氢键引力等物理弱作用力形成复合物，增加其亲水性，从而使得疏水性功能因子稳定地分散在水相中。目前包埋技术可形成微米级和纳米级2种不同尺寸的体系，由于纳米体系具有更小的颗粒尺寸，其分子表面具有更高的比表面积和电势能，使得其溶解性和饱和溶解度比微米级体系高。目前对于疏水性功能性因子纳米包埋体系的研究情况见表1。
表1 疏水性功能性成分纳米包埋体系
Table 1 Nano embedding system of hydrophobic functional ingredients
疏水性成分壁材物质包埋技术纳米体系粒径/nm包埋率/%参考文献槲皮素β-球蛋白抗溶剂沉淀法颗粒180～30093.6[7]槲皮素酪蛋白蛋白重组颗粒260～3353[8]姜黄素玉米醇溶蛋白高压均质微乳液96～66855～93[9]灯花盏素三七总皂甙高压均质晶体140.51～160.32-[3]黑米花青素麦芽糊精、阿拉伯树胶、乳清分离蛋白离子凝胶,喷雾干燥法颗粒1 000～300 00083～100[10]白藜芦玉米醇溶蛋白、壳聚糖复合凝聚法颗粒556～56358.2～68.2[11]β-胡萝卜素乳清分离蛋白电喷雾法颗粒227～283-[12]姜黄素酪蛋白酸钠、海藻酸钠玉米醇溶蛋白溶剂蒸发法颗粒69.3～ 94.569.5～95.5[13]橄榄叶酚乳清蛋白电流体喷雾颗粒232.3～659.894[14]槲皮素壳聚糖、椰子油薄膜水化法脂质体350～60071.14[15]芝麻醇磷脂酰胆碱-微胶束3.0±0.0696.8[16]
注：-表示未报道
本综述从疏水性功能性因子纳米体系的种类、制备技术、功能特性、生物利用度和内消化机制等方面进行了阐述。为进一步研究疏水性功能性因子纳米包埋体系提供参考。
1 疏水性功能性因子纳米包埋体系的种类
疏水性功能性因子通过包埋技术构建的纳米体系包括：纳米颗粒/晶体[17]、微胶束[18]、微乳液[19]、脂质体[20]等。
1.1 纳米颗粒/晶体
纳米颗粒/晶体体系是将疏水性功能性因子完全溶解于有机相溶液当中，将壁材物质完全溶解于水溶液当中，将两者溶液缓慢均匀混合，由于疏水因子与包埋壁材间的疏水引力、范德华力和氢键作用形成颗粒或晶体，而制备的纳米微胶囊颗粒/晶体。YAN等[21]通过壳聚糖盐酸盐和羧甲基壳聚糖之间的静电吸附作用，成功构建了槲皮素纳米颗粒体系，其平均粒径为(386.3±10.1) nm，并证明槲皮素纳米颗粒可极大地提高槲皮素的稳定性和生物利用度。WANG等[22]利用聚丙交酯共乙交酯(poly lactide ethyl lactide，PLGA)制备了中药疏水性成分灯花盏素纳米微晶体，该纳米颗粒在悬浮液状态下的平均粒径为239.4 nm。该研究中PLGA 可在胃液中缓慢分解或溶胀，在肠液中可快速分解，因此可作为构建疏水性功能性因子纳米传导系统的壁材，特别适用于开发具有小肠靶向释放特性的功能因子载体。
1.2 微胶束
微胶束体系是将疏水性功能性因子直接添加在溶解于有机溶剂的壁材溶液当中，经过一定时间的溶解后，通过与壁材重组以及自聚集作用形成纳米胶束[23]。微胶束体系具有非常小的尺寸，使得疏水性功能性因子在溶液中形成单一分散相，使得溶解性和生物利用度显著增加。WANG等[24]的研究表明，疏水性功能因子在胶束中扩散可能存在3种情况：(1)功能性因子在低浓度时，先扩散进壁材物质形成的胶束中，再形成胶束增溶；(2)功能性因子在高浓度时，由于超过了溶液中胶束的载量，有部分因子在胶束之间，会通过独立扩散，形成乳液增溶；(3)当疏水性功能因子浓度达到过量的时候，因子不能溶解于胶束当中，胶束会形成一种新的聚集体，造成溶液增溶。而LEVINSON等[18]通过酪蛋白重组和自聚集作用制备的维生素D3纳米微胶束，平均粒径仅89 nm，血清实验表明纳米微胶束可使维生素D3的血药浓度增加8 ng/mL。YASHASWINI等[16]等采用乙酰胆碱作为壁材物质，制备的芝麻醇纳米胶束，平均粒径仅(3.0±0.06) nm，可显著提高芝麻醇的生物利用度和体内抗炎活性。
1.3 微乳液
纳米微乳液体系是将疏水性功能因子混合物溶于有机相当中，经过搅拌和溶解，通过静电作用、分子表面电势以及分子间的自乳化结合形成微乳液[25]。通常在制备微乳液的过程中需要加入表面活性剂，其中十二烷基硫酸钠，卵磷脂等离子表面活性剂，由于离子表面具有电势，可加速表面活性剂同电势分子发生聚集，从而促进包埋进程，但通过表面电势能聚集易形成粒径较大的微乳液；而泊洛沙姆188、吐温80、聚丙烯吡咯烷酮、纤维素等非离子表面活性剂，由于表面不存在电势，可制备出尺寸更小的纳米级微乳液。此外溶液中还会加入乙二醇单乙基醚，聚苯乙烯，PEG-400和乙醇等促表面活性剂以进一步提高乳化效率。有报道表明通过添加非离子表面活性剂克莫泊尔RH40和促表面活性剂乙二醇单乙基醚制备的格列美脲微乳液的粒径仅(38.9±17.46) nm，该微乳液可显著提高格列美脲的生物利用度，并且能够有效控制糖尿病小鼠的血糖水平[19]。
1.4 脂质体
脂质体主要是由磷脂、胆固醇、水分子3种成分形成的小球形囊泡。构建纳米脂质体是通过将疏水性功能性因子溶解于有机相中，将疏水性功能因子缓慢添加到脂质体当中，由于脂质体中具有可包裹疏水成分的磷脂双层膜，通过搅拌、混合可形成装载疏水性功能因子的脂质体囊泡[26]。LOPEZ-POLO等[27]制备的脂质体平均粒径仅58～63 nm，研究表明该芦丁脂质体的体外释放比游离芦丁更缓慢，在贮藏56 d后，脂质体仍然保持球形结构，这可能与磷脂的极性头与芦丁的羟基形成氢键有关。DEOLIVEIRA等[28]制备的新型喹喔啉衍生物纳米脂质体平均粒径为201～238 nm，体内试验表明，该脂质体能到达作用的靶点和皮肤深处，从而有助于提高药物的治疗效果。
2 疏水性功能性因子纳米包埋体系的制备技术
2.1 化学法
制备疏水性功能性子纳米体系的化学方法包括：(1)抗溶剂沉淀-溶剂蒸发技术：该方法通过将疏水性功能因子溶解在溶剂相(有机溶剂)中，再向溶液中添加稳定剂，在稳定剂存在状态下添加抗溶剂促使疏水性功能性因子发生沉淀，而稳定剂和疏水性功能因子之间形成氢键使功能性因子被吸附在稳定剂表面，在沉淀过程中由上向下形成微小液滴颗粒。此时再向溶剂中加入包埋材料，将疏水性功能性因子包埋在其内部，最后将混合液中的有机溶剂除去，而形成完整的纳米体系。CHAVOSHPOUR-NATANZI[7]采用该方法成功制备了粒径为180～300 nm纳米的槲皮素纳米体系。(2)离子凝胶技术：该方法将疏水性功能因子完全溶解于有机相中，再选用带不同种电荷的包埋材料，分别配制成溶液。先将有机溶液缓慢注入到带有正离子溶液材料中，再将带有负离子的材料溶液缓慢注入其中，不停搅拌并调节pH值，从而形成离子凝胶[29]。RAVI等[30]采用该方法制备了黄岩藻素生物可降解的杂化凝胶，平均粒径为200～550 nm，包埋率达90%。(3)复合凝聚技术：该方法将含有疏水性功能性因子的有机相溶液和含有蛋白质-多糖复合物的溶液混合，由于聚合物本身具有疏水区域或其他凝聚特性会促使物质发生凝结和聚集，将疏水性功能因子包裹到蛋白的疏水区域中[31]。REN等[11]的研究表明，在pH 4.51～8.27时由于蛋白质和多糖之间的静电吸引会使带正电的蛋白和带负电多糖形成络合物。WUSIGALE[31]等的研究中发现pH值为5.0～6.9时，由于酪蛋白与多糖都带负电，多糖与蛋白在溶液中容易分开富集为两相溶液，发生相分离；在pH值为4.3～5.0时，酪蛋白和多糖可通过静电吸附作用形成络合物；而在pH值3.5～4.3下正电荷的酪蛋白会与负电荷多糖发生电中和。由于蛋白质的具有良好的生物相容性，而多糖良好的生物降解性能，是一种良好的疏水性功能因子和药物传递系统。
2.2 机械法
制备疏水性功能性因子纳米体系的机械方法包括：(1)高压均质技术：高压均质依赖于剪切力和高压破碎 [32]，当溶液通过小间隙时，能量释放，液体爆破成更小的液滴。由于多种效应结合促使液体中的大粒径分子被剪切成粒径更小的物质，并使其更均匀的分散在溶液中。MORAKUL等[33]采用沉淀-超声-均质化联合的方法，制备的克拉霉素疏水性药物纳米晶体平均粒径为(460±10) nm。(2)研磨法：当疏水性功能因子添加到水相溶液中时，由于疏水作用会发生颗粒的大量聚集，在研磨的过程中，由于液体或研磨介质与疏水性颗粒间产生摩擦、碰撞，使得疏水性分子被研磨成为更小的微粒液滴[34]。MAHESH等[34]通过使用研磨法制备的疏水性格列吡嗪微粒液滴的平均粒径为209～432 nm，但该方法制备的纳米粒子也容易发生二次的聚集。(3)电流体喷雾法：该方法采用电喷雾系统，将液体处在外加电场当中，促使液滴分解成为更加小的纳米液滴；如果喷洒出的液体内聚力足够大，喷射流体会在高压电场下的作用下旋转，拉伸，生成超长的纳米液丝，随后液丝断裂产生微粒液滴，这一过程也被称为静电纺丝[35]；RODRIGUES等[36]采用该方法制备的β-胡萝卜素纳米颗粒，其平均粒径为227～283 nm。由于该方法属于冷处理方法，更适合对热敏感物质的处理。
3 疏水性功能性因子纳米包埋体系的功能特性
3.1 稳定性
在已有的研究中，将疏水性功能性因子包埋在纳米为体系中，均能显著提高其稳定性。在SOLE等[25]对纳米微乳液的研究结果表明，微乳液粒径越小，其多分散性越低，乳液越容易形成单分散的体系，发生奥斯特瓦尔德成熟的机率也越低，微乳液也越稳定。在CHEN等[37]的研究中，将白藜芦醇制备成为纳米级壳聚糖玉米醇纳米颗粒可显著提高其分散稳定性和水溶性。LIU等[38]在制备肉桂醛纳米粒子的研究中发现，在不同pH值下纳米包埋处理均能阻止肉桂醛的聚集和离解；而在不同温度下，纳米包埋处理也对肉桂醛具有很好的保护作用。而LI等[39]对叶黄素纳米颗粒的研究也表明，经纳米包封的叶黄素经过15 d贮存后，叶黄素的保留率仍能达到96.27%，显著高于对照组。
3.2 抗氧化性
疏水性功能因子制备成纳米体系后，由于其被包埋在壁材的核心，减少了与外界环境当中氧化物质的接触，降低了被氧化的机率，从而显著的提高了抗氧化性。MITSOU等[40]纳米微乳液的研究显示，疏水性功能因子由于极性弱，难以在体内运转，导致其生物利用率低，壳聚糖作为包埋壁材制备的纳米微乳液存在潜在的促进疏水性功能因子的渗透作用，并且微乳液也具有保护敏感性疏水性功能因子功能，使得因子的体内吸收浓度更高。HAO等[41]对壳聚糖包埋槲皮素制备的纳米脂质体的研究表明，经过包埋可显著提高槲皮素对DPPH自由基的清除率。GUAN等[42]对包埋咖啡酸苯乙酯的研究表明，包埋后的咖啡酸苯乙酯在体外对DPPH自由基和ABTS阳离子自由基的清除能力虽然与游离的咖啡酸苯乙酯相比并无差异，但在对HCT-116结肠癌细胞和MCF-7乳腺癌细胞的抗氧化能力测定中，确显著高于游离状态的咖啡酸苯乙酯。这可能因为咖啡酸苯乙酯被包埋在纳米体系当中，隔绝与氧化物质的接触，从而显著提高了其抗氧化性。
3.3 高生物活性
在许多的研究中，疏水性功能因子通过包埋成为纳米体系后，其生物活性较之于未包埋前具有显著的提高，这可能由于包埋后的功能因子的疏水性发生了改变，改善了生物的利用度，从而大大提高了其在体内的生物学活性。在YASHASWINI等[16]对纳米微胶束的抗氧化活性的研究中发现，制备的芝麻醇纳米微胶束相比未包埋的芝麻醇具有更高的抗炎活性，对于脂氧化酶具有显著抑制作用；在细胞炎症模型中，纳米胶束的抗炎症能力与阿司匹林相当，这说明通过制备纳米体系能够提高疏水性因子的生物活性。而XIA等[43]采用沉淀-超声法制备的尼群地平纳米体系也具有类似的变化，在大鼠模型中，尼群地平纳米体系比市售片剂的治疗效果高了6.1倍。CHEN等[44]对姜黄素的纳米体系的研究也证明，纳米体系中姜黄素相比游离的姜黄素对HepG2细胞具有更强的抑制生长和增殖功能。结果为后续的制备高生物活性功能性因子或药物提供参考。
4 疏水性功能性因子纳米体系吞噬的机理
目前纳米科学领域中，疏水性功能性因子制备的纳米体系的吸收与代谢是已成为研究的热点之一。通过研究纳米颗粒与细胞之间的相互作用发现，其吸收主要存在以下3种机制：(1)纳米颗粒通过膜包裹，形成囊泡后，嵌入细胞膜磷脂双分子层内，但未进入细胞内部，改变细胞膜结构，间接影响细胞生长、分化等正常生理活动。在SCHULZ等[45]的研究中就发现在纳米脂质体可嵌入细胞膜磷脂双分子层内，而改变细胞膜结构。(2)纳米脂质体在细胞外与细胞游离分散或黏附在细胞膜表面，未进入细胞内部或嵌入细胞膜内，细胞膜结构完整，如DEY等[46]对壳聚糖纳米颗粒的摄取研究发现，细胞磷脂双分子层和纳米颗粒的电位不同，使得纳米颗粒可吸附在细胞表面而不破坏细胞结构。(3)形成囊泡的纳米颗粒贯穿细胞膜进入细胞内部，撕裂细胞膜磷脂双分子层，影响细胞正常的生物学特征，在DISILVIO等[47]研究中蛋白质纳米颗粒与磷脂双分子层的相互作用，对磷脂双分子层造成永久性损伤。除上述3种机制之外，还存在另一种可能的细胞吞咽纳米颗粒囊泡的机制，即：以蛋白、多糖或小分子表面活性剂构建的纳米颗粒(非金属纳米颗粒)通过膜包裹，形成囊泡，在贯穿细胞磷脂双分子层过程中发生严重形变，由初始的球型结构变为长条形结构，从磷脂双分子层缝隙中贯穿细胞膜，进入细胞内。该过程可能不会撕裂细胞膜结构，不影响细胞形貌，如LU等[48]研究发现纳米颗粒移位可通过吸附和穿透磷脂双分子层，仅改变磷脂双分子层的型状。同时MITSOU等[40]等在没食子酸纳米微乳液的给药转运机制中发现，药物微乳液可通过扩散作用与细胞紧密连接，并由渗透作用转运到细胞中，整个过程并不破坏细胞结构。
5 疏水性功能因子纳米包埋体系在体内、体外研究中的差异
纳米体系在消化过程中界面分解是导致其装载的疏水性功能性因子释放的主要原因。目前，食品纳米科学领域关于纳米体系的消化研究主要集中在通过体外抗氧化性和体内消化模型中的结构变化，来研究疏水功能性因子纳米体系的变化。如PINHEIRO等[49]采用对胃、十二指肠、空肠和回肠的动态消化模型研究了海藻酸钠涂层对乳铁蛋白稳定姜黄素纳米乳剂消化的影响，结果表明姜黄素的生物可接受性随着消化时间的延长而增加，这是由于形成的消化物具有形成混合胶束的能力，能够溶解高度亲脂成分，提高了姜黄素的生物利用率。
体外模型的研究虽然为纳米颗粒的体内传导提供大量实验论据，但与真实的体内环境仍存在一定差异。如体外模型一般只能模拟外部创伤环境以及胃、小肠等部位的化学环境，此外体外消化模型也未涉及生物体胃部自身分泌的脂类、蛋白质和多肽等对纳米颗粒的影响，因此体内模型也被广泛应用于纳米体系消化的研究。LI等[50]以小鼠为实验模型证明列美脲疏制备的纳米级水性物质微乳液灌胃处理小鼠后，小鼠血液中格列美脲疏的浓度是游离格列美脲的1.84倍，说明制备的纳米微乳液可以显著提高小鼠对疏水性物质的生物利用度。而SAMBALE等[51]通过动物模型研究发现，胃液中的胃蛋白酶、消化酶，十二指肠和小肠液中的胰蛋白酶、蔗糖酶、麦芽糖酶和乳糖酶以及磷脂酶，也能对纳米包材产生不同的消化作用，从而为功能因子包埋处理后的选择性特定消化道定点释放提供了可能。此外，KRAJEWSKA等[52]对葡聚糖硫酸钠盐诱导的小鼠肠胃炎症模型的研究还证明，黑加仑提取物制备的纳米银颗粒会对小鼠肠道菌群对抗生素的耐药性产生显著影响。由此可见，体外和体内模型的研究存在一定的差异，在现有体外模拟消化研究的基础上进一步研究体内消化过程中疏水性功能因子纳米体系的结构变化，特别是界面结构的变化，将为探讨疏水性功能因子的定向传导与释放提供更多的理论支持。
6 展望
通过制备纳米包埋体系可大大改善疏水性功能因子的功能特性，为疏水性功能因子在食品和营养保健领域的应用带来了巨大的发展空间。但由于纳米颗粒在人体中的消化与吸收过程与常规食品有着很大的差异，因此纳米包埋体系对人体的安全性还需进一步研究和考察。对纳米包埋体系安全性以及在体内各器官富集的研究，将为食品纳米颗粒传导与消化机制的深入探索与应用奠定理论基础。
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