γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)是一种天然的非蛋白质氨基酸，是由谷氨酸脱羧酶(glutamate decarboxylase，GAD)及其辅助因子磷酸吡哆醛(pyridoxal phosphate，PLP)催化L-谷氨酸(L-glutamic acid，L-Glu)或其盐发生不可逆α-脱羧反应合成(图1)。GAD存在于细菌、真菌、植物、昆虫(如蟑螂、蚱蜢、蛾子、蜜蜂和苍蝇)中，在哺乳动物大脑中也广泛存在[1]。GABA是人类神经系统中重要的活性物质，具有抗抑郁、镇静、抗高血压、抗癌、抗糖尿病等潜在的健康益处[2]。GABA在动物中枢神经系统和周围组织上起抑制神经递质的作用；在细菌中作为一种抵御低pH胁迫的保护机制；在植物中，生物和非生物的胁迫会积累琥珀酸半醛，导致GABA转氨酶受到抑制，促使GABA积累。2001年，日本厚生劳动省正式将GABA列入食品级，2009年9月GABA也被我国卫生部列入新资源食品，在食品生产和加工过程中使用已给予批准。目前，植物富集法中GABA的浓度较低，低GABA水平的产品不足以将其益处传递给人类[3]。虽有研究人员已尝试用化学方法生产GABA，但因其对环境不友好，导致人们对它的接受程度越来越低。而微生物发酵法生产GABA产率高、安全性好，条件温和[4]，相对前两种方法具有优势。因此，在食品和医药领域应用较多。
图1 谷氨酸脱羧形成GABA
Fig.1 Decarboxylation of glutamate to form GABA
谷物是膳食碳水化合物、蛋白质、维生素、矿物质和纤维最重要的来源之一，为人类提供约2/3的热量摄入。谷物中还有许多生理活性物质，如多糖、多酚、GABA等，具有降血糖、抗氧化等功能。与动物源产品或乳制品相比，谷物作为原料存在一些缺陷(如某些氨基酸的缺乏、存在抗营养化合物等)，但发酵谷物在营养上却优于天然谷物。发酵不仅可以改善谷物的保质期、感官特性，还会影响最终产品的功能性质。随着消费者健康意识的持续提升，谷物发酵产品因具有独特的营养和功能属性吸引越来越多的消费者。研究发现微生物发酵可以积累谷物中的GABA[5]。LI等[6]从实验室筛出一株产GABA的植物乳杆菌8014，并用其与红霉菌20-2以1∶2的干重比发酵大米40 h，发酵后大米中GABA含量达到29.9 mg/g。
目前对于发酵谷物中GABA的概述还不太全面。因此，本文综述了GABA的作用机理、代谢途径、合成方法及其在健康方面的生理功能，阐述了谷物发酵食品中GABA的研究现状，为开发更多富含GABA的谷物发酵食品提供参考。
1 γ-氨基丁酸的概述
1.1 GABA作用机理
GABA在动物体内是一种抑制性神经递质，它从一个神经元释放出来，将信息传递给另一个神经元。成千上万的GABA分子储存在轴突末端的囊泡中，囊泡与神经元膜融合，通过胞吐作用释放GABA。释放后的GABA从突触空间扩散到突触后神经元[7]，进而与GABA受体结合而发挥抑制突触的作用。这种结合导致离子通道开放，允许K+流出细胞，Cl-流入细胞，跨膜电位发生负变化，引起超极化，从而降低神经元的兴奋性[8](图2)。未与受体结合的GABA部分被突触间隙中的酶降解，或者通过转运蛋白或再摄取泵主动转运，被带回到突触前轴突末端。除大脑外，GABA还存在于内分泌胰腺中[9]，由β细胞产生，与胰岛α细胞相邻的胰岛受体结合，抑制胰高血糖素分泌[10]。GABA不仅可以刺激β细胞复制，维持β细胞存活，还可以将α细胞转化为β细胞。
图2 GABA作用机理图
Fig.2 GABA mechanism of action diagram
1.2 γ-氨基丁酸代谢途径
目前，产生GABA的途径主要分为2种：一种是GABA支路，另一种是由多胺(腐胺、亚精胺)降解的中间产物(4-氨基丁醛)转化形成。1970年BAL
ZS等[11]首次在豚鼠细胞研究中描述了GABA支路。该支路是三羧酸(tricarboxylic acid，TCA)循环的一条支路，在动、植物及微生物中广泛存在，该途径主要包括以下3个步骤：首先是α-酮戊二酸在转氨酶的作用下形成L-Glu，然后在GAD的催化下，L-Glu脱羧形成GABA；其中GAD是一种限速酶，它需要PLP作为辅助因子[12]，GAD表达为2种主要的亚型，大小分别为65和67 kDa，是2个不同基因的产物。在GABA能神经元中的这两种GAD亚型分布是不同的：GAD67分布于细胞质中，细胞体中分布较多，而GAD65在轴突终末高度富集，并与突触小泡有关[13]。动物来源的GAD最适pH为7.0，显中性，植物来源的GAD最适pH集中在5.5～6.0，呈弱酸性。微生物来源的GAD在酸性范围内具有活性，最适pH在3.8～5.0，大部分集中在4.0～5.0，pH偏中性时酶活性消失[14]；最后，GABA与丙酮酸在GABA转氨酶(γ-aminobutyric acid transaminase，GABASE)的作用下发生转氨反应生成琥珀酸半醛(succinic semialdehyde，SSA)和丙氨酸(alanine，Ala)；SSA在琥珀酸半醛脱氢酶(succinic semialdehyde dehydrogenase，SSADH)的催化下生成琥珀酸后进入TCA循环[15](图3)，构成TCA循环的一条支路。
图3 GABA代谢途径
Fig.3 GABA metabolic pathway
另一条途径是由氧化酶(二胺氧化酶、多胺氧化酶)降解多胺(腐胺、精胺、亚精胺)形成多胺中间产物(4-氨基丁醛)，多胺中间产物在脱氢酶(4-氨基丁醛脱氢酶)的催化下形成GABA(图4)，与第一条途经相比，该途径生成的GABA较少，不是GABA富集生产的主要途径[16]。
图4 多胺降解途径
Fig.4 Polyamine degradation pathway
1.3 γ-氨基丁酸的生理功能
GABA具有生物活性，其作为抑制性神经递质，在神经系统中起到了重要作用，近年来越来越引起人们的兴趣[17]。GABA的抑制作用是与GABA能受体系统结合引起的，GABA能系统由GABAA、GABAB和GABAC这3个特定的受体组成[18]。通过这些受体，GABA可以调节情绪、睡眠障碍。在焦虑、高血压、癌症、癫痫等疾病中也证明了其有益的效果。
1.3.1 治疗焦虑
焦虑症是指一种以恐惧感和焦虑感为特征的精神障碍，这种疾病通常与杏仁核多动有关。目前大多数焦虑障碍的原因未知，但是研究指出GABA与焦虑症的发生发展有着密切的联系，成为最令人关注的介质之一[19]。可以使用能够调节单胺能神经传递、GABA能传递或 GABA受体的药物进行治疗[20]。由于GABA受体是抗焦虑药物的活性部位，从而证实了GABA是治疗焦虑的关键靶点。研究发现，单次口服GABA可显著增加人大脑中的α波，降低β波，GABA可诱导放松并减轻焦虑。HE等[21]发现在0.5～2 mg/kg剂量范围内，GABA各剂量组均能明显延长小鼠张开双臂的时间和次数，降低焦虑指数。
1.3.2 降血压
GABA对人体最重要的健康生理作用就是治疗心血管疾病。世界卫生组织认为高血压可能会导致心脏病的发作，也会引起中风，导致每年数百万人死亡。其中GABA降低血压有2种方式：一种是作用于中枢神经系统，调节脊髓的血管运动中枢，从而使血管扩张；另一种是通过抑制血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme,ACE)活性，减少血管紧张素Ⅱ合成，从而使血压降低。因此，ACE是控制高血压的治疗靶点之一。研究发现，发酵乳中植物乳杆菌NTU102可以产生GABA，表现出较高的ACE抑制活性[22]。
1.3.3 抗糖尿病
糖尿病是由于胰岛功能减退而引起碳水化合物代谢素乱的代谢障碍性疾病。其可以通过药物干预来控制，然而，药物的降血糖作用会产生耐药性等副作用，甚至有毒性。因此，饮食和运动成为调节糖尿病疾病的替代疗法。值得注意的是，GABA和富含GABA的产品已被证明是降低血糖、减轻胰岛素抵抗、刺激胰岛素释放和预防胰腺损伤的有效药物。GABA可以通过产生膜去极化和Ca2+流入、激活PI3-K/Akt依赖性生长和存活通路以及恢复β细胞质量来增强胰岛细胞功能。
1.3.4 抗癌
癌症与不受调控的细胞增殖、凋亡抑制、侵袭和转移有关，是世界范围内主要的致死原因之一。化疗和外科手术是目前治疗癌症的方法，然而，这些疗法也有各种缺陷及副作用，且可能复发。GABA作为有应用前景的化合物，通过与其受体相结合使之激活，进而诱导肿瘤细胞凋亡和抑制细胞增殖和转移[23]。研究发现GABA在乳腺癌中有明显的预后价值，患者体内GABA含量越高，生存预后越好[24]。
1.3.5 治疗癫痫
癫痫是一组异质性疾病，其特征是易复发性癫痫发作和大脑网络兴奋—抑制平衡的改变。虽然大多数癫痫患者使用抗癫痫药物就可以控制病情，但还有部分患者通常会出现耐药性或难治性癫痫。由于抗癫痫药物不能完全改善疾病，仅抑制癫痫发作，即使在完全控制癫痫发作的患者中，癫痫的并发症(如认知和情绪功能障碍)也可能持续存在。目前代替药物的治疗方法有切除癫痫脑组织和周围区域、生酮饮食、刺激迷走神经等，但这些治疗方法并不适用于所有患者，它们或效率中等，或存在副作用[25]。研究发现缺乏GABA会引发癫痫，其在控制癫痫的兴奋性方面具有重大作用。GABA补充剂可减轻癫痫发作的严重程度，并提供潜在的补救措施[26]。
上述生理功能除外，GABA还有具有治疗哮喘[27]、缓解疲劳、保护神经、抗氧化、改善脂质代谢、防止动脉硬化、保肝保肾、保护肠道等作用。其作为一种生物活性化合物，具有许多有益健康的作用。
1.3.6 富含γ-氨基丁酸食品的生理功能
富含GABA的食品也具有相应的生理功能。研究发现富含GABA的乌龙茶显著降低了急性应激，改变了心率变异性，增加了迷走神经(副交感神经)活性，降低了应激反应，有缓解焦虑的作用[28]。研究发现，巨胚黑紫色水稻中有较高含量的GABA，能够显著降低去卵巢大鼠的血糖和血浆胰岛素水平、脂肪因子浓度和肝脏葡萄糖调节酶活性[29]。在正常高血压和临界高血压的人群中，服用富含 GABA 的小球藻膳食补充剂可以显着降低收缩压和舒张压[30]。发酵食品中也含有大量的GABA，富含GABA的发酵大豆日粮可有效降低自发性高血压大鼠的血压[31]。口服枇杷发酵茶热水提取物可显著降低麦芽糖负荷的Sprague-Dawley大鼠的血糖水平和血清胰岛素分泌[32]。还有报告称，补充鼠李糖乳杆菌、植物乳杆菌等益生菌可降低动物模型的癫痫发作严重程度，增加GABA活性，改善氧化平衡[33]。由此可见，富含GABA的食品可用作抗焦虑、抗糖尿病、降血压、抗癫痫等功能性食品，维持健康，预防疾病的并发症。
1.4 γ-氨基丁酸的生理功能
目前制备GABA的常用方法有以下3种(表1)。
表1 GABA合成制备方法
Table 1 Synthesis and preparation method of GABA
制备方法来源条件GABA含量/[mg·(100 g)-1]化学合成法邻苯二甲酰亚氨钾在180 ℃下,与γ-氯丁氰反应,然后与浓硫酸回流而得。—毗咯烷酮经Ca(OH)2、NH4HCO3水解制得 GABA—植物富集法番茄用pH 6.5的NaCl营养溶液进行盐处理60发芽糙米30 ℃、pH 7的蒸馏水浸泡,35 ℃发芽36 h140微生物发酵法大米(乳酸乳球菌 RO50)大米中添加乳酸乳球菌RO50,在30 ℃下发酵30 d150桑葚(酿酒酵母125)酿酒酵母SC125和植物乳杆菌BC114共同发酵桑葚72 h2.49(g/L)椰子油(红曲霉M.sanguineus)pH 7.5,谷氨酸钠添加量0.05 g,发酵20 d1 553
合成GABA最常见的化学方法是邻苯二甲酰亚胺钾在180 ℃高温条件下与γ-氯丁氰发生反应，其产物再与浓H2SO4反应水解得到GABA(图5)。以毗咯烷酮作为原料，经Ca(OH)2、NH4HCO3水解制得GABA(图6)是另一种化学合成方法[34]。反应时间短，产率高是化学合成法的优点，但是因其反应条件剧烈，化学试剂有毒、副产物多，安全性差等缺点在食品领域不予应用。
图5 邻苯二甲酰亚氨钾合成GABA
Fig.5 Synthesis of GABA from potassium phthalimide and γ-chlorobutyronitrile
图6 毗咯烷酮合成GABA
Fig.6 GABA made from rolidonee
植物富集法是植物细胞受到各种环境胁迫，例如高温胁迫、低温胁迫、盐胁迫、低氧胁迫、机械损伤等使GABA积累。GABA的积累主要是通过GAD介导的。因此，促进GAD活性有助于富集GABA。GAD依赖PLP，其活性可被PLP促进。此外，在植物中GAD还是一种能够结合Ca2+/CaM的结合蛋白，其活性也受Ca2+/CaM刺激。机械损伤和低氧胁迫会使植物细胞质中H+的浓度增加，导致细胞质酸化，满足GAD催化L-Glu生成GABA的条件，使GABA累积。糙米在30 ℃浸泡，35 ℃发芽36 h的最佳温度条件下，通过优化酸度、L-Glu含量，可以在较短发芽时间内获得高水平GABA产量[35]。盐胁迫下番茄果实中GABA的鲜重含量比对照果实高了1倍多，进一步说明盐胁迫可以提高植物中GABA的含量[36]。植物富集法虽然工艺简单，安全性好，但GABA产量太低，无法应用于医药和食品添加剂中。
微生物发酵法是以富含谷氨酸的物质为原料，利用乳酸菌、酵母菌、霉菌等微生物发酵生成富含GABA的食品。大肠杆菌是最早用于生产GABA的微生物，但是大肠杆菌作为生产菌株在安全上存在隐患，因此不能直接应用于医药或食品领域中。乳酸菌广泛存在于人和动植物体内，是一种安全级微生物，对人类健康有益生作用。研究表明乳酸发酵使高粱中GABA含量显著增加。乳酸乳球菌 RO50发酵大米后生产出富含GABA的米粉，GABA含量达到1.5 mg/g[37]。酵母菌是一种重要的微生物资源，广泛应用于酿酒、饮料领域。有研究从中国传统泡菜中分离鉴定出一株高产GABA的优良菌株—酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)SC125。并且以酿酒酵母SC125和植物乳杆菌BC114为合作菌种发酵桑葚，生产出一种富含GABA的新型饮料[38]。还有研究表明从农业废渣生产中筛选出的红曲霉(Monascus sanguineus)以椰子油蛋糕为基质，其GABA产量可达15.53 mg/g[39]。由此可见，在食品工业中利用微生物生产GABA的应用有许多，微生物发酵法比化学生产GABA更安全、更环保。此外，与植物和动物生产相比，利用微生物更容易控制生产条件。
2 γ-氨基丁酸与谷物发酵食品
2.1 产γ-氨基丁酸的微生物
已经确定GABA是促进人体健康的生物活性成分，微生物发酵产GABA也是目前比较主流的方法。然而并非所有微生物都能产生GABA，具有较高GAD活性的菌株与谷氨酸含量较高的食品基质相结合，才有望在市场上实现富含GABA发酵食品的商业化。由于GABA和乳酸菌都具有促进健康的特性，因此可利用乳酸菌在食品中生产GABA吸引越来越多的消费者。已有研究发现在豆奶和小麦饮料等谷物制品中可以通过乳酸菌发酵产生GABA。通过发酵产生 GABA 的常见乳酸菌包括乳杆菌属和乳球菌属。副干酪乳杆菌、清酒乳杆菌、植物乳杆菌、鼠李糖乳杆菌等是产生GABA的主要乳杆菌。大多数研究结果表明，短乳杆菌具有产生GABA的能力，这归因于GAD系统作为其抗酸的主要策略。另外嗜热乳杆菌也可以产GABA。据报道，嗜热乳杆菌IFO13957和嗜热乳杆菌APC151具有产GABA的能力，但商业嗜热乳杆菌无法生产GABA[40]。GAD也在酵母中被鉴定出来，例如从发酵产物中分离出来的酿酒酵母和马克斯克鲁维酵母[41]，但酿酒酵母产GABA的活性低于植物乳杆菌，这可能是酿酒酵母利用GABA作为氮源所致。米曲霉是一种霉菌，用于发酵米曲酿制清酒，研究表明米曲霉可以产生GABA。少孢根霉和米根霉是用于制备发酵大豆的霉菌，其中少孢根霉IFO32002可产生1.770 mg/100 g的GABA[31]。
2.2 谷物发酵食品中的γ-氨基丁酸
微生物发酵法富集谷物中的GABA，通常是以玉米、大米、小麦、小米等富含谷氨酸的谷物为原料，利用乳酸菌、酵母菌、霉菌进行发酵富集(表2)。
表2 谷物发酵食品中的GABA
Table 2 GABA in fermented cereals food
底物产品微生物GABA含量(mg/100 g)玉米玉米糊乳酸菌100SBS、乳酸菌90SBS糯米黄酒Monascus260.45 mg/L大米米粉自然发酵96.3大米红曲发酵米Monascus anka 20-2、Lactobacillus plantarum 80142990小麦面团Lactobacillus brevis CECT 818324.2全麦面团Lactobacillus alimentarius 15M, Lactobacillus brevis 14G, Lactobacil-lus sanfranciscensis 7A, Lactobacillus hilgardii 51B25.871荞麦粉、苋菜粉、鹰嘴豆粉、藜麦粉面团Lactobacillus plantarum C48、Lactococcus lactis subsp.lactis PU150.4小米发酵小米米曲霉、米根霉3.1175、米根霉3.2751100发芽米米醋Acetobacter pasteurianus CICC 7009100 mg/L
许多富含GABA的食物来自于发酵谷物。研究发现，玉米经过自然发酵和乳酸发酵后其GABA含量上升[42]。在讨论大米原料对黄酒中GABA含量影响的研究中发现，使用3种原料(糯米、精米、籼米)都适合酿制黄酒，但以糯米为原料酿制的黄酒GABA含量最高，达到260.45 mg/L[43]。有研究对大米制作米粉发酵过程中的GABA含量进行了测定，发现经过浸泡发酵后的大米GABA含量最高，含量为96.3 mg/100 g[44]。利用Monascus anka 20-2和L.plantarum 8014联合进行2阶段发酵，生产生物活性红曲发酵米，其中活性成分GABA得到有效富集，含量可达到29.9 mg/g[45]。富含GABA的酸面团可以增加面包成品中GABA含量，由乳酸菌发酵形成的酸面团制成的面包中含有24.2 mg/100 g的GABA[46]。与两种不同小麦面粉相比，使用特定的乳酸菌制作的全麦面粉中GABA的含量显著提高[47]。另一项研究显示，荞麦粉、苋菜粉、鹰嘴豆粉和藜麦粉以1∶1∶5.3∶1的质量比例发酵形成的面团中GABA含量为504 mg/kg[48]。以不同菌株对小米进行发酵，其发酵后的GABA含量有所差异，随着发酵时间的增加利用米曲霉发酵小米GABA含量显著提高[49]。以发芽米为原料发酵制备高含量GABA米醋的研究中，接种巴氏醋杆菌CICC 7009密闭发酵8 d成品米醋中GABA的含量为100 mg/L[50]。
综上所述，以不同谷物为原料进行发酵产生GABA的含量并不相同，发酵过程涉及的微生物也并不相同。因此，从谷物发酵食品中筛选出产GABA的微生物，利用这些微生物生产出更多富含GABA的谷物发酵食品是非常必要的。
3 结语
本文论述了GABA的作用机理、代谢途径、合成方法及生理功能，阐述了谷物发酵食品中GABA的研究现状，目前谷物食品中多采用植物富集法生产GABA，但是植物富集法产量低。因此，在谷物发酵过程中可以利用分子生物技术筛选出产GABA含量较高的菌株，开发出更多富含GABA的谷物发酵产品，这样既可以增加谷物产品的附加值，又延长了谷物食品的产业链，具有重要的社会意义。
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