灵芝属(Ganoderma)在我国主要分布在华北、西北、华南等地区，属担子菌亚门、层菌纲、非褶菌目、灵芝菌科[1]。根据其颜色不同，可将灵芝分为黑、青、赤、白、紫、黄6个种类[2]。研究发现多糖类、三萜类、生物碱类、微量元素、甾醇类等[3]是灵芝中主要的生物活性成分，灵芝作为传统食药用菌，古籍中记载灵芝具有扶正固本、延年益寿、滋补身体等功效[4]。近年来，一些现代药理学研究表明，灵芝具有降血糖、抗肿瘤、保肝、延缓衰老等药理作用[5]，但是其作用机制尚未明确。
肠道菌群(细菌、真菌、病毒)寄居在人体胃肠道内，数量大约在1014个，超过人体细胞总数的10倍[6]。肠道菌群主要包括厚壁菌门(Firmicutes)、拟杆菌门(Bacteroidetes)，这两大类菌所占比例高达90%，另外还包含少量的变形菌门(Proteobacteria)、放线菌门(Actinobacteria)、梭杆菌门(Fusobacteria)等[7]。肠道菌群在宿主体内发挥重要的生理功能，如：机体不易消化的大分子碳水化合物可以被肠道菌群分解成短链脂肪酸(short-chain fatty acid，SCFA)等小分子物质，SCFA易被肠上皮细胞吸收，能提高宿主对能量的利用率；肠道菌群还可以影响肠上皮细胞，维持肠道稳态和免疫保护[8]。在正常情况下，肠道菌群处于动态平衡，以维持机体健康，当肠道菌群失调时，就会导致糖尿病、肥胖、心血管疾病[9-10]等症状。
临床研究表明，灵芝在辅助肿瘤治疗、降血糖、降血脂等方面有不同程度的改善作用[11]，本文揭示灵芝活性成分-肠道菌群-机体代谢三者之间的关系，总结灵芝活性成分通过调节肠道菌群改善相关代谢疾病，为灵芝在临床中应用提供科学依据。
1 灵芝活性成分
1.1 灵芝多糖
赤芝多糖(Ganoderma lucidum polysaccharide，GLP)是灵芝中研究最多的活性成分之一，主要存在于细胞壁中。目前已经从灵芝子实体、菌丝体、孢子、发酵培养液中分离出200多种GLP[12]。GLP结构复杂，呈立体螺旋状，分子质量可达几千至几百万[13]。有研究表明，GLP的结构与其药理作用密切相关，一般来说，多糖主链越长，分子质量越大，药理活性越好，其分子质量一般高于104Da，当低于该值时药理活性很低或完全没有[14]。
GLP是大分子极性化合物，易溶于水难溶于有机溶剂，多采用热水提取法，经有机溶剂沉淀、真空冷冻干燥后得到粗多糖，该方法易于操作、安全性好，不会导致多糖降解，适合工业化提取多糖[15]，但该方法提取时间长、得率低，一般只能提取胞壁外多糖且生物活性较低，因此采用多种方法协同作用破坏灵芝细胞壁提高多糖得率，如利用微波、超声波、复合酶来辅助提取。
1.2 灵芝三萜类化合物
赤芝三萜类化合物(Ganoderma lucidum triterpenoids，GLT)是从赤芝中分离得到的另一生物活性成分，脂溶性较高。附图1为GLT基本骨架，可见GLT是一类高度氧化的羊毛甾烷衍生物[16]。按其所含碳原子数可分为C24、C27、C30三大类。目前已经发现的三萜类化合物约有300多种,如灵芝酸类(灵芝酸A、灵芝酸B)、灵芝醇类、赤芝孢子内酯等[17]。
GLT的提取方法与多糖提取方法类似，但GLT易溶于有机溶剂不易溶于水，目前多采用有机溶剂、超声辅助等方法来提取GLT[18]。传统提取法一般用氯仿、甲醇等有机溶剂在适宜温度下提取，该方法易于操作，但存在提取时间长，提取率较低、有机溶剂易残留等缺点[19]；新型绿色提取技术——超临界CO2提取法具有能耗低、不易破坏活性成分、无有机溶剂残留的优点。通过该方法提取灵芝三萜化合物，提取率要高于传统提取方法[20]。
1.3 甾醇类化合物
灵芝中所含甾醇类化合物含量高，主要包括灵芝甾醇、羊毛甾醇类化合物、麦角甾醇及衍生物等，目前研究发现灵芝甾醇约有20种，其基本结构主要为麦角甾醇和胆甾醇2种类型[21]，一般通过紫外分光光度法或HPLC法测定灵芝中甾醇物质含量。研究发现，甾醇类化合物具有杀死肿瘤细胞[22]、抑菌[23]的药理作用。
1.4 生物碱类
生物碱也是灵芝中重要的活性物质，从灵芝中分离得到的生物碱类物质主要有：胆碱、甜菜碱、灵芝碱甲、灵芝碱乙等。灵芝中含有少量的生物碱，有研究表明生物碱具有显著降低胆固醇、降血脂、保肝、改善心血管疾病等功效[24]。
1.5 氨基酸、蛋白质、多肽类
灵芝子实体中含有人体需要的必需氨基酸，如：谷氨酸、赖氨酸、亮氨酸等，其含量高于一般食药用菌含量。于华峥等[25]通过离子色谱检测灵芝中氨基酸含量，发现灵芝不同部位所含氨基酸比例不同，而灵芝中粗蛋白含量约在7.9%～11.83%。KINO等[26]和ZHANG等[27]从灵芝子实体和菌丝体中分离得到了真菌免疫调节蛋白和蛋白多糖；SA-ARD等[28]证明了从灵芝中分离得到的蛋白具有抗氧化、杀菌等功效。
1.6 其他活性成分
研究表明灵芝中还含有一些生理活性物质如：脂肪酸(苯甲酸、硬脂酸)，维生素，Mn、Ca、Fe、Zn、Ni等多种微量元素，酚类化合物，研究表明，这些活性成分也具有改善炎症、高血脂等作用[29]。
2 灵芝活性成分对肠道菌群和机体代谢的影响
2.1 灵芝活性成分与肠道菌群的相互作用
肠道菌群在机体中扮演重要角色，可维持正常的生理功能、减少某些疾病的发生。前文提到灵芝中含有丰富的多糖、三萜类化合物、甾醇类化合物，这些活性成分进入机体后，小分子活性物质(三萜类、甾醇类)可被胃肠道吸收，不能被胃肠道吸收的大分子物质(多糖类)与肠道中的菌群相互作用，分解成小分子物质再经肠肝循环被吸收后发挥药理作用(附图2)[30]。丁翘[31]研究体外发酵黑灵芝多糖(polysaccharides from Ganoderma atrum，PSG)在胃肠道消化过程中的变化，发现黑灵芝多糖不能在胃和小肠中完全消化，主要在肠道菌群作用下被分解成SCFA，并改变了肠道菌群的结构，后续可在其基础上继续深入阐述活性成分与肠道菌群之间的相互作用关系。
2.2 灵芝活性成分调节肠道菌群代谢
肠道菌群参与机体各种生理活动，会产生多种代谢产物，如胆汁酸、SCFA、脂多糖。当机体被病原菌侵染或患有某些疾病时，肠道微生态被打乱，灵芝活性成分在肠道菌群作用下，会分解成小分子物质，同时影响肠道菌群代谢过程。HU等[32]用55%乙醇提取灵芝活性成分，通过超高效液相色谱四级杆-飞行时间质谱联用仪(ultra performance liquid chromatography quadrupole time of flight mass spectrometry, UPLC-QTOF-MS)分析得出，灵芝55%乙醇提取物(GL55)中富含灵芝酸A和皂苷类，同时发现补充GL55可以改变大鼠肠道菌群组成，增加瘤胃球菌属等有益菌的相对丰度，降低有害菌(如梭菌属)的相对丰度，因此，当活性成分进入机体后，会对肠道菌群产生影响，促使有益菌增多，减少有害菌数量，维持肠道内环境平衡(表1)。因此，研究灵芝中活性成分如何调控肠道菌群具有重大意义。CHANG等[33]用灵芝提取物喂养高脂小鼠，结果发现灵芝提取物可以降低小鼠体内厚壁菌门/拟杆菌门相对丰度的比例，而且还能保护肠道黏膜完整性；通过收集正常小鼠粪便再将其移植到肥胖小鼠体内，发现粪菌移植能够缓解肥胖小鼠的症状，这与灵芝提取物发挥作用相一致。
表1 灵芝药理作用与主要活性成分及肠道菌群的变化
Table 1 Pharmacological action and main active components of G. lucidum and changes of intestinal microbiota
药理作用主要活性成分肠道菌群变化参考文献降血糖PSGGLP(双歧杆菌、粪球菌)↑(肠球菌属、明串珠菌属)↓(拟杆菌、Blautia、Dehalobacterium、Parabacteroides)↑(变形杆菌、棒状杆菌、瘤胃球菌)↓[31][34]降血脂GLP三萜类化合物(灵芝酸)(放线菌科、明串珠菌属)↑(毛螺旋菌属、艾克曼菌)↓(脱硫弧菌属、Alloprevotella、Prevotella、Alistipes)↑(Anaerotruncus、Barnesiella、Dorea)↓[35][36]增强免疫力赤芝孢子粉多糖(类杆菌属、瘤胃球菌属)↑(臭杆菌属、脱硫弧菌)↓[37]抗肿瘤GLP(厚壁菌门、变形菌门)↑(拟杆菌门、放线菌门)↓[38]保护肝脏PSG(瘤胃球菌属、乳酸菌)↑(普氏菌属)↓[39]
2.3 灵芝调控肠道菌群降血糖作用
近年来，随着人们生活水平的改善，糖尿病已成为威胁人类健康的慢性疾病。开发新型、高效、安全的降糖药物或具有辅助效果的功能性食品，对临床治疗或改善糖尿病具有重大意义。有研究发现，肠道菌群失调是2型糖尿病患者的表现症状之一，同时糖尿病也伴随炎症产生[40]。目前，已证实GLP具有良好的降血糖活性，其机制主要是修复损伤的胰岛细胞、调节关键胰岛素蛋白信号通路、调节肠道菌群等[41]。MENG等[42]研究由高脂饮食造模成功的糖尿病小鼠经GLP喂养一段时间各项指标的变化，结果发现糖尿病小鼠血糖、血脂水平显著下降，且胰岛素分泌量显著增加；也有研究发现小肠中α-葡萄糖苷酶经灵芝多肽作用后活性可得到抑制，从而降低血液中葡萄糖含量。丁翘[31]探究了PSG基于肠道菌群改善2型糖尿病大鼠的高血糖症状，通过16S rRNA高通量测序检测PSG对大鼠肠道菌群的影响，结果发现PSG能显著促进双歧杆菌属、粪球菌属等有益菌的增长，抑制肠球菌属、明串珠菌属等有害菌的生长，同时还发现PSG不能在胃肠道中完全消化吸收，主要被肠道微生物降解成SCFA，从而改善2型糖尿病。CHEN等[34]通过注射链脲佐菌素结合高脂饮食构建2型糖尿病小鼠模型，探究GLP对糖尿病小鼠的改善作用，结果发现，经GLP处理后可以降低大鼠体内瘤胃球菌属、变形杆菌等有害菌的数量，增加拟杆菌等有益菌的数量，因此，GLP可以将糖尿病大鼠体内紊乱的肠道菌群恢复至正常水平，最终使血糖恢复正常水平。综上可知，灵芝发挥降血糖作用主要与引起血糖升高的肠道菌群密切相关，通过促使有益菌的增加和有害菌的减少从而达到降血糖的目的。
2.4 灵芝调控肠道菌群降血脂作用
高脂血症是一个备受全球关注的公共卫生问题，临床症状主要表现为血清总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平异常升高[43]。胆汁酸是脂质和胆固醇代谢的主要产物，诸多研究发现，脂质代谢和胆汁酸平衡会受肠道菌群的影响进而对人体健康产生影响，高脂血症通常会伴随肠道菌群失调，而肠道菌群失调紊乱又可能进一步加重脂代谢症状[44]。XU等[35]研究表明GLP可以通过调节炎症因子和小鼠肠道菌群结构来增强高脂小鼠对胰岛素抵抗的敏感性，小鼠经过高脂饲料喂养后其肠道中与胰岛素抵抗相关的放线菌科、明串珠菌属相对丰度增加，而与抗炎有关的毛螺旋菌属、艾克曼菌相对丰度减少。有研究发现，给予高脂小鼠灵芝多糖肽，可以降低小鼠血清中TG、TC、LDL-C水平，抑制肝脏脂肪蓄积，宏基因组学分析得出，高脂小鼠体内肠道菌群相对丰度发生了显著改变，其中拟杆菌数量显著增加，胆汁酸代谢加快，从而改善脂质代谢紊乱[45]。GUO等[36]通过95%乙醇对灵芝进行提取，得到三萜类化合物(GL95，主要是灵芝酸)对高脂小鼠补充GL95后改善了其高血脂症状，表明灵芝三萜类化合物可以作为潜在治疗或改善高脂血症的新型功能食品。
2.5 灵芝调控肠道菌群增强免疫调节作用
研究发现灵芝对非特异性免疫和特异性免疫都有一定的作用效果，灵芝不同部位以及提取液都具有免疫调节作用。肠道菌群与机体免疫功能密不可分，杨开等[37]发现破壁与未破壁灵芝孢子粉中的低聚糖可以增加双歧杆菌、乳酸菌属等有益菌数量，增加SCFA含量，调节肠道菌群功能；杨旭[46]通过实验证明GLP及其水解物可以影响肠道菌群代谢产物SCFA，从而增强肠黏膜免疫功能。
2.6 灵芝调控肠道菌群抗肿瘤作用
灵芝所含活性成分复杂，其抗癌机理目前尚不明确。普遍认为灵芝能够促进肿瘤细胞生长使其凋亡、影响肿瘤代谢、抑制肿瘤血管生成作用、调节肠道菌群等机理来发挥抗肿瘤作用[47]。目前，GLP[48]、GLT[49]和甾醇类[50]已被证实具有抗肿瘤作用。SU等[38]建立了乳腺癌小鼠模型，通过16S rRNA测序发现赤芝孢子粉多糖可以改善由紫杉醇引起的肠道微生物群失调，结果发现类杆菌属、瘤胃球菌属等5个属细菌丰度明显增加，而增加肿瘤风险的菌属——臭杆菌属、脱硫弧菌丰度降低；张莘莘[51]研究PSG-1对S180荷瘤小鼠体内抗肿瘤作用机制，发现PSG-1通过G蛋白信号转导通路来诱导肿瘤细胞凋亡从而发挥抗肿瘤活性。徐凤姣等[52]体外实验也证明了灵芝醇提物与肿瘤细胞相互作用后，肿瘤细胞受到了抑制。目前对灵芝通过调节肠道菌群来发挥抗肿瘤作用研究甚少，在临床上通过调节肠道菌群来增强机体免疫力，最终达到辅助肿瘤治疗的目的是今后的研究方向。
2.7 灵芝调控肠道菌群保肝作用
肝脏不仅参与物质和能量代谢，也参与生物解毒等过程[53]。肝损伤疾病是目前发病率比较高的疾病，若恶化发展可能导致肝癌，而临床治疗肝损伤的药物具有一定的副作用，灵芝作为天然的食药用菌，在临床中辅助治疗肝炎、肝硬化等疾病发挥了作用，因此研发天然药物保护肝损伤成为必然趋势。ZHU等[54]研究发现GLP可以增加2型糖尿病小鼠中肝糖原水平，通过增加SCFA来改善2型糖尿病小鼠肝损伤症状；江国勇[39]研究发现PSG可以改善丙烯酰胺诱导肝损伤大鼠肠道菌群紊乱的状况，通过增加瘤胃球菌属、乳酸杆菌相对丰度，降低普氏菌属相对丰度，从而产生护肝效果。
2.8 其他作用
此外，灵芝还具有延缓衰老、改善睡眠、缓解疼痛等作用。研究发现，GLP和GLT均可清除体内自由基，减少自由基对机体的损伤、减少皮肤老化，从而达到延缓衰老的目的[5]。灵芝提取物能明显缓解小鼠疼痛的症状，主要通过加强巴比妥类药物对中枢神经系统的抑制作用，达到延缓小鼠疼痛出现时间[55]。朴玮等[56]研究表明，破壁灵芝孢子粉和灵芝全活性物质能改善小鼠睡眠。
3 结语
近年来，灵芝中所含的生物活性成分及药理作用受到国内外研究学者的广泛关注，灵芝作为一种名贵的食药用菌，其化学成分复杂，发挥药理作用机制尚不明确。目前，对灵芝的研究主要集中在多糖类、三萜类物质，由于分离制备单一活性物质难度较大，所得组分的结构和药理作用有待明确，因此不能满足工业化大批量生产需求，这严重制约了研发灵芝高端产品和灵芝国际化产业的发展。
目前关于“灵芝活性成分-肠道菌群-机体代谢”三者之间的关系对肠道健康、相关代谢疾病的作用机制需进一步深入研究。如：灵芝活性成分介导肠道菌群发挥作用机制、调控肠道菌群对灵芝活性成分的影响、灵芝活性成分发挥药理作用后对肠道菌群的影响仍需进一步探索。此外，灵芝在肿瘤、高血糖、高血脂、心血管疾病中与肠道菌群相互作用分子机制有待深入研究，为更好地利用灵芝这一宝贵的自然资源提供理论依据。
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