模拟移动床(simulated moving bed, SMB)色谱是20世纪60年代在石油工业内首先开发出来的新型分离技术，具有处理量大、产品纯度高、洗脱剂耗量低等诸多优点。在随后数十年中，先后在制糖业、食品、制药和精细化学工业等领域得到推广应用[1-3]。常规SMB色谱由若干个色谱柱、泵和进出口阀门等管件构成4个区，分别是吸附剂再生区(Ⅰ)、提纯区(Ⅱ)、吸附区(Ⅲ)和洗脱剂(往往同溶剂)再生区(Ⅳ)，其中提纯区(Ⅱ)和吸附区(Ⅲ)是主工作区，Ⅰ、Ⅳ再生区是保障吸附剂和洗脱剂可再循环利用区。4个进出口按一定时间间隔沿流动相流动方向同步移动，从而形成固定相逆向移动的虚拟效果(图1)[4-5]。
实线-快组分B；虚线-慢组分A；D-溶剂或洗脱剂
图1 常规模拟移动床(SMB)色谱结构与浓度分布曲线[4-5]
Fig.1 Configuration and concentration profile of classic SMB
对于含A、B两组分的混合液，本文设A为强吸附，B为弱吸附，在周期稳态条件下，弱吸附B(或称为快组分)随流动相从提余口R流出；而强吸附A(慢组分)随固定相逆向移动，从提取口E流出。
对于3组分及以上混合液分离问题，利用常规SMB尚不能很好地解决，这是常规SMB的一个短板[6]。设A为强吸附(慢组分)，B为中等吸附(中间组分)，C为弱吸附(快组分)，色谱柱内可能出现A-B混合、B-C混合，甚至A-B-C交叉混合现象，混合程度取决于3组分的吸附系数KA、KB和KC，以及SMB系统运行参数(如流动相流速，固定相流速或者进出口切换时间、色谱柱高度或者数量、固定相表面性质等)。当KA、KB比较接近，并明显大于KC时，仅有快组分C从提余口流出，而其他两组分在提取口流出(图2-a)；当KB、KC比较接近，B、C两组分从提余口流出，而A组分从提取口流出(图2-b)，当KA、KC比较接近，B组分可能与A、C两组分均有重叠(图2-c)[7]。
目前，分离3组分混合液有多种方案，可归纳为两大类：即连续式和半连续式[9]。连续式是指连续进料和连续出料模式，主要形式有：两组SMB串联，8柱或9柱一体化SMB，5柱3组分SMB(3 fraction, 3F-SMB)，5柱改进型SMB(modified SMB)。半连续是指间歇进料或者间歇出料模式(例如，批处理色谱或柱色谱)，主要包括：2柱SMB/批处理色谱组合，准SMB，间歇SMB(intermittent SMB, ISMB)，顺序SMB(sequential SMB，SSMB)，梯度洗脱SMB(multicolumn countercurrent gradient solvent purification, MCGSP)。
a-KA、KB远大于KC；b-KB与KC大小相近； c-KA与KC大小相近(KA、KB、KC分别为三组分吸附系数) 粗虚线为快组分C，实线为中间组分B，细虚线为慢组分A
图2 三组分分离状态[8]
Fig.2 Concentration profiles of three fractions
1 连续式SMB色谱
1.1 串联SMB色谱
图3-a是两组SMB色谱最简捷的串联方案，前后两组由一个缓冲容器(T)连接，后一组承接前一组提取口(或者提余口)流出的混合液，实现3组分分离。缓冲容器(T)除了起连接作用外，还使两组SMB色谱可以相对独立运行。例如，从乳糖、果糖等多组分混合液中分离乳糖酸和山梨醇，两组SMB色谱分别填充K+和Ca2+交换树脂获得较好的分离效果[10]。图3-b是两组SMB色谱更紧密的一种串联方式，形成一个贯通的流动回路，使各区的流动速度、进出口切换时间等运行参数形成关联体。
串联SMB方案较完整地保留了SMB的技术优点，但是设备投资大(至少8个色谱柱)，运行与维修成本高[11]，实际应用较少[12]。LEE[13]借鉴多组分塔板精馏结构和原理，设计了一种平行双层区SMB结构。与SMB色谱串联系统比较，在中间组分与其他两组分无明显偏离条件下，平行双层SMB色谱在生产率和洗脱剂消耗量方面均优于串联SMB色谱。由于平行双层比串联SMB色谱多4个区，因此，系统复杂性和设备成本方面仍然是制约其应用的因素。
a-串联模式1；b-串联模式2
图3 串联SMB系统[7,14-15]
Fig.3 System of SMB in cascade[7,14-15]
1.2 五区SMB色谱
图4为五区分离系统，也称为分流SMB[16-17]，与常规SMB比较增加了1个区。增加的区可配置在提纯区，或者配置在吸附区。如果快组分吸附系数远小于慢组分和中间组分，则增加的区配置在提纯区，快组分将从提余口R流出，而慢组分和中间组分将在提取口E1和E2流出。如果慢组分吸附系数远大于另外两组分，则增加的区配置在吸附区，慢组分将从提取口流出，快组分和中间组分将从2个提余口流出。五区系统比SMB色谱系统仅增加一个区，却完成了两组SMB色谱的分离任务，设备投资和运行维修费用低，洗脱剂和吸附剂再生功能也齐全(图4 Ⅰ区和Ⅴ区)。但是其不足之处在于，强吸附组分往往会污染中间组分，使A、B两组分纯度下降[11]。通过降低流动相速度，可以改善A、B分离困难问题，但是也降低了生产能力。采用交替开启和关闭产品出口的方法，使重叠区(A-B)进一步调整，A-B分离效果得到改善[18]。HUR等[19]认为只有中间组分分离系数与强吸附组分分离系数差别足够大时，才能获得高纯度的中间组分。HE等[6]和KIM等[20]均认为强吸附组分含量很少或者目标组分含量远大于强吸附组分时，五区系统有较好的分离性能。
图4 五区SMB系统[16-17]
Fig.4 System of SMB in five zone[16-17]
2 半连续式SMB色谱
2.1 准SMB色谱
图5是日本Organo公司的专利技术，是一种准SMB色谱系统，用于分离甜菜糖浆(蔗糖、葡萄糖、棉籽糖、甜菜碱等)中的棉籽糖[15]。该系统运行一个周期分为两步，第一步类似于四柱串联的批处理色谱，进料口和洗脱剂口开启，中间组分流出，是一个开环结构(图5-a)。第二步类似于SMB系统，但是进料口关闭，洗脱剂口、提取口、提余口开启并按流动相方向依次切换(图5-b，仅示意第二步第一次切换位置)。在一个周期过程中，每一进出口切换次数是不等的，进料口每切换一次，循环回路中的提取口、提余口和洗脱剂口切换4次。
a-运行周期一；b-运行周期二
图5 准SMB系统[15]
Fig.5 System of pseudo SMB[15]
2.2 间歇式SMB色谱
间歇式SMB色谱是日本Nippon Rensui Corporation公司的专利技术，该技术是将进出口切换时间t*分为两段t1、t2(0<t1<tp, tp<t2<t*)，形成间歇式进料和间歇式出料的运行模式，因此，有学者认为用ISMB表示可能更契合该技术实际情况[21]。图6-a所示为第一段t1(0<t1<tp)，2个进口和2个出口均开启，其运行模式与常规SMB相似。与常规SMB不同的是，第一段仅有3个区，而从III区流出的液体全部流入提余口，不再循环，因此，第一段是一个开环结构。由于减少了一个区(IV)，降低了系统运行压力，或者同样压力下增大了流量(处理量)。第二段t2(tp<t2<t*)，4个区串联，分离出强吸附组分A。由于各区流速相等，系统运行相对简捷(图6-b)。上述ISMB系统，第一段分离出中间组分B和弱吸附组分C，第二段分离出强吸附组分A，其运行模式也称为3S-ISMB(3 strong ISMB)；如果第一段分离出强吸附组分A和中间组分B，第二段分离出弱吸附组分C，其运行模式称为3W-ISMB(3 weakest ISMB)[9]。比较2种模式，3S-ISMB要求强吸附组分与中间组分选择系数差别应足够大，否则分离性能很差。而3W-ISMB模式对各组分选择系数差异无明显要求，但是其进出口切换和运行参数更复杂。
a-第一段t1(0<t1<tp)；b-第二段t2(tp<t2<t*)
图6 间歇式SMB系统[9]
Fig.6 System of ISMB[9]
图7是在五区(图4)基础上改进的SMB色谱[16]，系统有2个洗脱剂进口，3个分离物出口，而且洗脱剂没有再循环利用，这些与常规SMB色谱不同，而与批处理色谱相似，但是在固定相逆向模拟流动方面与SMB色谱是相似的。2个提取口E1、E2分别出强吸附组分A和中间组分B，但是2个提取口错时开启，E2(B)(0<t<tp)先开启， E1(A)(tp<t<t*)后开启，呈间歇式出料。tp是2个提取口的切换时间，其设定依据是A组分开始解吸脱落时刻。理论与实验研究表明，该系统配置相对简单，但是洗脱剂耗量大，适合于易分离的混合液[16]。
图7 改进的五区SMB[16]
Fig.7 Modified SMB in five zone16]
间歇式ISMB运行模式趋向于更多分步，增加系统运行的自由度，使系统运行更趋优化。色谱柱配置数量由多柱(8柱及以上)趋向于少柱(如2柱)，在满足产品纯度前提下，减少色谱柱数量，不但可以降低设备投资和运行成本，也相对提高了系统生产能力。间歇式ISMB分离过程兼具SMB分离特点和批处理色谱特点，在洗脱剂消耗量不是关键约束条件下，ISMB更趋向于批处理色谱过程，在一定程度上可避免循环回路中组分交叉污染问题。
江南大学(专利技术)设计6柱串联模式(开环结构)，利用木糖、阿拉伯糖和半乳糖与钙离子树脂吸附力差异，分两步将木糖发酵液中的木糖、阿拉伯糖和半乳糖分离出来[22]。两步过程中系统均呈开环串联模式，类似于批处理色谱，但每一循环固定相逆向模拟移动与SMB色谱相同，因此具有批处理色谱和SMB色谱的特点。HUR等[19]用4个色谱柱(组成2个区)分离3组分，B、C组分分离过程同SMB，而A、B组分分离过程同批处理色谱。实验结果表明在产品纯度和得率方面系统性能较好，但是洗脱剂耗量较大(D/F较高)。PARK等[23]从红藻水解液(新琼脂二糖、四糖、六糖、八糖及其他杂质等)中分离新琼脂六糖和新琼脂八糖，采用Na+交换树脂、配置三区(5柱)串联开环结构。系统运行分两步进行，第一步色谱柱配置为2-2-1(D-F-R-E)；第二步色谱柱配置为1-2-2(D-E-F-R)。JO等[24]利用三区(5柱)SMB系统分两步从脱脂微藻生物质水解液中分离核糖。第一步色谱柱配置数量为(1-2-2)，第二步色谱柱配置数量为(2-2-1)。很明显增加提纯区和吸附区的色谱柱数量，是为了提高产品分离纯度，但是也有学者认为I区或者IV区利用率偏低，更趋向于三区3柱配置，与图6运行模式相比，差异仅仅是减少一个色谱柱[25-27]。
2.3 顺序式SMB色谱
顺序式SMB色谱是FAST(Finnsugar Applexion Separation Technology) 公司分离甜菜糖浆的专利技术[28]，发展至今已有多种相关专利和不同方案，改进内容主要在色谱柱(2-8柱)数量配置、循环顺序设定、循环顺序时间分配等方面。SSMB与常规SMB有很大的区别，它更近似于批处理色谱，尤其是常规SMB的2个特征(流动相与固定相逆向流动、提取物和提余物部分收集部分继续循环)SSMB都不具备。因此，有学者认为SSMB称为多柱再循环色谱(multi-column recycling chromatography, MCRC)可能更贴切[29]。SSMB包含进料、洗脱、循环3个顺序环节(图8)，进料后每个色谱柱至少经过一次洗脱(单1柱，或2个、3个、4个串联柱)，洗脱产品(R1、R2、R3、R4、R5、R6)全部收集或全部进入下一色谱柱循环。SSMB系统产品出口较多(如图8 R1～R6)，一个周期内分步也较多(图8-a～图8-d)，这取决于分离组分性质和分离要求，分离组分越多，产品出口也越多，但是其中部分出口可能是同一产品，例如，HEINONEN等[29]分离木质素浓酸水解液中的硫酸、单糖和乙酸，其中R1、R2、R4、R5均为硫酸，R3为单糖，R6为乙酸。LI等[30]利用4柱SSMB系统分离木糖和低聚糖混合液，仅有3个产品出口，分3步完成一个周期。SSMB产品从进料柱直接分离出来有利于降低洗脱剂用量，内循环使各组分充分调整，有利于降低洗脱剂用量，提高分离纯度。
a-顺序1；b-顺序2；c-顺序3；d-顺序4
图8 四柱顺序式SMB结构图(F为进料，R1、R2、 R3、R4、R5、R6为产品，D为洗脱剂)[30]
Fig.8 Configuration of sequential SMB with four columns[30]
3 梯度洗脱SMB(solvent gradient SMB，SGSMB)
SMB色谱与不同洗脱剂或者不同浓度的洗脱剂相结合，构成SGSMB，对分离纯化多组分生物发酵液有较好的效果。图9是5区8柱结构[31]。其中6柱用D洗脱剂，并构成两进两出三区SMB。0区和r区各一个色谱柱，0区用D0洗脱剂，r区用D洗脱剂，2个区流动相独立运行，类似于2个独立的批处理色谱。0区是将强吸附组分A用特异的洗脱剂D0洗脱下来。r区是将上一循环中用D0洗脱剂平衡的吸附剂再调整为D，其流出液为废液(W)。r区称为再平衡区，以备成为下一循环SMB三区之一柱。以4种脱氧核糖核苷酸混合液(dA、dG、dT、dC)为原料，体积分数为12%乙醇为D0洗脱剂，体积分数为1.5%乙醇为D洗脱剂，经过理论模拟与实验研究，系统显示具有较好的3组分分离性能[32]。
图9 两种洗脱剂SMB[31]
Fig.9 SMB using two kind of desorbent[31]
图10设置3个区，每个区有数量不等的色谱柱(图10配置为1-1-6)。
a-进料；b-提纯；c-回收 长箭头为弱吸附组分C，短箭头为强吸附组分A， 居中箭头为中间组分B
图10 梯度洗脱SMB[33]
Fig.10 SMB in solvent gradient[33]
系统运行分3步：第一步为进料(F)，第二步为提纯(A/C)，第三步为回收(B)。2种洗脱剂(D1、D2)，当D1浓度大于D2时，B组分在Ⅱ区的流动速度大于在Ⅲ区的速度，结合固定相逆流效应，包括Ⅲ区的B组分将被“捕获”回Ⅱ区。Ⅲ区配置色谱柱数量明显多于Ⅰ区和Ⅱ区，有利于“捕获”更多的B组分。提纯区的作用是进一步分离出系统内残存的A组分和C组分，进一步浓缩B组分[33]。STEINEBACH等[34]利用2柱MCSGP和线性梯度洗脱剂洗脱，分4步过程(2柱交替断开与连接，形成柱色谱和逆向流动色谱效果)将A-B混合液、B-C混合液分离，获得A、B、C各组分。DE LUCA等[35]用此系统从工业合成混合液中分离胰高血糖素和药剂肽等组分，与单一柱色谱比较，MCSGP在纯度和回收率方面得到改善，但是生产率略有下降[36]。
4 讨论与结论
自从SMB色谱分离技术发明以来，人们通过模型计算和实验研究[37-38]，在色谱柱配置和管路系统运行方面成果显著，如前面所述的串联SMB结构、准SMB、ISMB、SSMB、SGSMB等。在料液(包括进料液、提取液和提余液)控制方面也有较多研究成果[39]，例如，BP-SMB(Bypass-SMB)模式[40]，在提取液中掺入部分进料液以获得低纯度的产品(如高果葡玉米糖浆)；BF-SMB(Backfill-SMB)[41]模式和FeedCol-SMB(Feed Column SMB)模式等[42]，回流部分产品或者前置专用进料色谱柱以调整进料组分和浓度；还有将部分产品(岩藻糖、2,3-丁二醇)收集、部分放弃、部分再循环等综合模式[43]。不可否认，上述这些结构或运行模式存在着相互包容或者相似的现象，例如，LI等[30]认为顺序式SSMB包括ISMB，或者说，ISMB是省略了洗脱环节的SSMB。AGRAWAL等[15]和LEE等[44]认为准SMB是通用全循环(generalized full cycle, GFC)模式的一个特例。但是，上述模式为具体应用提供了基本框架。
色谱柱数量直接影响着设备投资和分离质量。在满足产品分离和纯度要求前提下，尽量减少色谱柱的数量或者在不同区配置不同数量的色谱柱(例如，少则0个，多则2个甚至8个)[45]。有研究认为，吸附剂再生区的利用率非常低，省略该区或者减少该区色谱柱数量也能达到分离要求。例如，配置3个色谱柱的方案可能只有I、II、III区或者II、III、IV区。也有研究认为，当洗脱剂消耗量并非关键性约束指标时，减少洗脱剂再生区也是可行的[46]。批处理色谱是另一种无需洗脱剂再生的模式，洗脱剂不再循环利用，减少了色谱柱数量，也避免了循环交叉污染[47]。
细分进出口切换时间是SMB改进的最大亮点[25]。常规SMB进出口切换时间间隔为t*，在0<t<t*时间段内，系统具有5个独立变量(即进出口切换时间，4个区的流动相速度)。如果在0<t<t*范围内不断增加细分时段，从细分2步增加到4步甚至更多步，系统独立变量从5个增加至24个[15,39,48]。细分进出口切换时间，使系统运行更趋完善，达到精准预测和控制各组分的前锋位置，降低组分间交叉污染程度[32]。
综上所述，SMB多组分糖液分离系统在分离纯度、洗脱剂消耗量、回收率、生产率及设备投资与运行成本等方面仍有较大的提升空间。通过理论优化和实验验证，色谱柱配置数量更趋于少量化和各区数量灵便化。进出口切换时间和顺序更加细化，结合各组分前锋位移信息，获得更多组分的精准分离。发挥批处理色谱和SMB色谱各自优势，在改进方案中2种结合运行模式越来越多。
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