神经退行性疾病是一种随时间推移而恶化的疾病，因神经元和(或)其髓鞘的丧失导致功能障碍，其主要临床症状为认知损伤/障碍[1-2]。认知是通过思考、经历和感受来获得知识和理解的心理活动或过程，涉及大脑高级功能的众多方面，例如记忆、语言、注意力、决策判断、感知理解和视觉空间能力等[3]。因此，认知损伤/障碍严重影响患者的生存质量。
引起老年人认知能力下降、痴呆的主要原因包括阿尔茨海默症(Alzheimer′s disease,AD)和帕金森病(Parkinson′s disease,PD)[4]。美国神经病学会调查显示AD总体发病率为1.82%～3.04%，预计2050 年全球AD 患者可突破1 亿人，其中生活不能自理者将超过40%[5]。PD是继AD后的第二大影响大脑功能的神经退行性疾病，最初表现为运动障碍，随疾病发展表现出认知及其他行为问题[6]。流行病学调查显示，中国55岁以上人群中PD患病率为1%，65岁以上人群为1.7%[7]。
神经退行性疾病的发展不仅受年龄的影响，还受饮食、代谢状态、整体生活质量、生活经历等的影响[8]。截至2020年11月第七次人口普查数据表明，60岁以上中国老年人占总人口比例的18.70%。老年性疾病如神经退行性疾病、心血管疾病、糖尿病、癌症等，严重影响人民健康，同时极大的增加了社会负担[9]。目前市场上关于AD的治疗药物主要有他克林、卡巴拉汀等，但基本都有严重副作用，如肝毒性、恶心、呕吐等[10]。人们越来越关注天然无副作用的生物活性物质，如多酚、多不饱和脂肪酸、肽和氨基酸等，作为功能食品和膳食补充剂来抵御或缓解神经问题[2, 11-13]。人们对于蛋白质来源的生物活性物质作为功能食品的兴趣日益浓厚，蛋白质来源的活性物质在营养上和功能上的优势，使得具有影响认知和记忆作用的神经保护肽得到了广泛的关注。
神经保护肽的来源一般分为4种：(1)天然未加工的食品；(2)微生物、动物或植物蛋白的酶水解物；(3)微生物、动物或植物蛋白的微生物发酵物；(4)体外直接合成，包括化学法和酶法[2]。当前已从天然产物中发现超过200种与认知和记忆力调控相关的生物活性肽[14]。酶解法是当前制备神经保护肽最为广泛的方法，其优点包括：水解特异性高、反应条件温和可控、产品纯度高、能量需求低等[15]。神经保护肽目前研究主要集中在功效验证，这些活性肽如何在人体中发挥功效还有待进一步的揭示。研究发现部分神经保护肽经人体摄入后，一部分作为生物活性成分的前体物质，一部分则直接吸收入血后作用于机体，达到提升脑健康、缓解神经退行性疾病症状的功效[2]。本文综述了近年来牛乳来源的神经保护肽在神经保护方面的功能、组成、结构特点以及作用机理，为神经保护功能乳源肽的开发和应用提供参考。
1 牛乳来源的神经保护肽功能
1.1 牛乳及牛乳制品维护认知健康
近年来，临床研究证明了牛乳制品摄入对于维护认知健康的积极作用(表1)。SU等[16]研究分析了4种不同食物模式与认知损伤风险的相关性，结果表明，含有牛奶及相关制品的食物模式1(Food Patterm 1,FP1)与患痴呆风险的相关性最低，且参与者有更良好的方向感、记忆力与语言功能。HUANG等[17]利用半定量食物频率问卷评估了饮食习惯与认知健康的关联。结果进一步证实，乳制品摄入量与患认知功能障碍的几率呈负相关。从食物模式角度出发，确认了“蛋和奶制品偏好”模式下的受试者患轻度功能认知障碍的概率更低[17]。TESSIER等[18]针对加拿大老年群体的调研发现，总乳制品、奶酪和低脂乳制品的摄入量与执行功能(指有机体对思想和行动进行有意识控制的心理过程)呈正相关。同时，酸奶摄入量与记忆力和语言流利程度呈正相关。
奶酪、酸奶等经酶解或发酵处理的乳制品，是乳源生物活性肽的主要来源。生物活性肽与记忆、认知相关功能的研究主要集中在细胞与动物实验，近年来研究较为成熟的神经保护肽逐步转向临床研究(表1)。乳源神经保护肽的功能主要包括缓解神经炎症损伤、改善记忆功能、提升脑部血氧等。
表1 牛乳及制品影响认知健康临床研究
Table 1 Studies on bovine milk-related cognitive health clinical trials
受试人群受试者年龄/岁受试者人数国家成分结论参考文献65～867 945加拿大奶酪、牛奶、酸奶、全脂/低脂发酵乳制品总乳制品摄入量与语言流畅度正相关,酸奶的摄入量与记忆相关功能呈正相关[18]60～882 311中国FP1:豆类、蔬菜、水果、牛乳及牛乳制品FP1与高认知功能显著相关,可降低患轻度功能认知障碍的风险[16]健康人群≥554 309中国牛乳及牛乳制品摄入量与患非记忆损伤的轻度功能认知障碍的几率呈负相关[19]4种饮食模式:肉类偏好、植物偏好、蛋和奶制品偏好与谷物偏好蛋和奶制品的摄入与视觉空间方面能力呈正相关[17]52～7515日本乳三肽增加了受试者的中脑血流速度,降低患脑血管病及认知健康受损的风险[20]≥5076日本乳三肽结合运动干预可提升复合记忆和言语记忆,改善日常生活中的认知功能[21]健康男性30～5990日本十肽改善了受试者的记忆力、注意力以及信息处理能力[22]轻度功能认知障碍者50～75114日本β-乳肽可增强额叶皮层活动相关的认知能力[23]
1.2 神经保护肽缓解神经炎症损伤
研究发现神经保护肽可以缓解炎症导致的AD病情恶化。HANDTTU等[24]与MIN等[25]的研究发现，患AD的小鼠通过口服牛乳来源的神经保护肽，下调血液中以及海马体等部位炎症因子的含量、抑制β-淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)沉积，从而缓解神经炎症导致的认知损伤。ANO等[26]的实验进一步证实，小鼠口服酪蛋白来源的二肽，经吸收入血进入大脑，抑制小胶质细胞的炎症，下调认知衰退的程度。流行病学和临床研究发现，AD患者脑中活化的小胶质细胞会释放多种促炎因子，导致疾病过程恶化及神经元凋亡[27]。
1.3 神经保护肽改善记忆功能
乳源神经保护肽具有改善记忆损伤的功能。OHINATA等[28]在一项健康雄性小鼠的研究中发现，口服β-乳球蛋白来源的β-乳紧张素可以激活神经递质多巴胺的受体，从而改善和巩固记忆。OHSAWA等[29]的研究证明，口服发酵牛乳来源的酪蛋白衍生肽缓解了东茛菪碱诱导小鼠的记忆损伤。ANO等[30]的研究进一步证明，健忘症小鼠服用神经保护肽，提升了额叶皮层中的多巴胺和去甲肾上腺素水平，抑制了小鼠认知能力的进一步衰减。
牛乳来源的生物活性肽表现出的神经保护作用也在临床上得到了进一步的证实(表1)。KITA等[23]发现，50～75岁的健康受试者服用12周牛乳来源的β-乳清肽，可以调节单胺系统，从而改善了受试者的记忆力和注意力。神经心理学测试与近红外检测脑部血流情况发现，乳清肽增强了额叶皮层活动，改善了与视觉空间和结构相关的认知能力[23]。SASAI等[31]的研究结果表明，服用地衣芽孢杆菌酶解产生的内酯十肽(LNDP)可提升30～59岁的健康中年男性受试者的复合记忆和言语记忆能力，同时增强了处理速度、执行能力和认知灵活性。
1.4 神经保护肽调节神经细胞代谢
NAGAI等[32]的研究发现，短期高脂饮食(high-fat diet,HFD)会导致认知损伤，HFD小鼠口服乳源三肽(YLG)，改善了HFD引起的神经干细胞的增殖减少，增加了海马体中的神经生长因子，缓解了高脂饮食摄入引起的认知能力下降。ICHINOSE等[33]围绕2个二肽YY，YW开展的动物实验发现，这2个二肽可以通过上调与酪氨酸和色氨酸相关的代谢基因，增强相关代谢物如儿茶酚胺的合成和代谢，来提高脑部记忆功能。
1.5 神经保护肽改善脑部血氧
近年来的临床实验证实乳源神经保护肽通过提升脑部血氧量进而缓解认知损伤。乳三肽很早就在牛乳中被发现，且被证实在血压调控、炎症缓解、骨骼健康等诸多领域存在潜在功能价值[21,34-35]。AKAZAWA等[20]临床研究证实乳三肽通过舒张血管，增加了受试中老年人的脑血流速度，一定程度上降低患脑血管病及认知健康受损的风险。HUANG等[17]的人群实验以是否有运动干预为变量之一，研究当前较为成熟的乳三肽VPP、IPP对神经保护的作用,结果发现，8 周的乳三肽摄入提升了脑部前额叶皮质层的含氧量，从而激活和改善中老年人的认知功能。HAMASAKI等[21]围绕76名中老年人的临床试验观察发现，服用乳三肽6周后，受试者的复合记忆和言语记忆明显改，证明了乳三肽在神经保护方面发挥的作用。
2 牛乳来源神经保护肽的构效关系
在以往的研究中，对食物来源的神经保护作用肽的氨基酸组成、序列均进行了报道[36-39]。这些研究也证明神经保护作用肽在结构组成上的特点与其功效实现存在着密切的关系。乳源发挥神经保护作用的多肽由2～20个氨基酸组成，主要来源于牛乳中的酪蛋白，部分来源于牛乳中的乳清蛋白(表2)。大部分牛乳来源的神经保护肽经酶解产生，一些氨基酸组成序列完整、明确的多肽则通过化学合成制备。
表2 牛乳来源的神经保护肽
Table 2 Studies on bovine milk-derived neuroprotective peptides
来源制备方式肽段名称氨基酸序列参考文献β-乳球蛋白化学合成β-乳紧张素HIRL[28]A-1载脂蛋白化学合成D-4FDWFKAFYDKVAEKFKEAF[24]酪蛋白酪蛋白酶解CH-3MKP[25]β-酪蛋白(142-163)N/ASWMHQPHQPLPPTVMFPPQSVLβ-酪蛋白(140-163)N/ALQSWMHQPHQPLPPTVMFP-PQSVLβ-酪蛋白(144-163)瑞士乳杆菌与酿酒酵母发酵N/AMHQPHQPLPPTVMFPPQSVL[29]β-酪蛋白(200-209)N/APVRGPFPIIVβ-酪蛋白(73-91)N/A NIPPLTQTPVVVPPFLQPEβ-酪蛋白胃蛋白酶酶解N/AKEMPFPKYPVEP[30]酪蛋白胃蛋白酶酶解N/AWY, WM[26]牛乳N/A乳三肽VPP,IPP[21]β-乳清蛋白N/Aβ-乳清肽GTWY[23]αs1-酪蛋白胃肠道蛋白酶酶解N/AYLG[32]各种蛋白质化学合成N/AYY, YW[33]酪蛋白地衣芽孢杆菌来源的蛋白酶酶解内酯十肽NIPPLTQTPVVVPPFLQPE[31]
注：N/A表示无肽段名称
2.1 乳源神经保护肽的氨基酸疏水性
对神经保护肽的氨基酸组成分析发现，疏水性氨基酸占比较高。这可能与提升肽的疏水性，从而使它们能渗透到细胞中并到达和作用于它们的特定目标有关。疏水氨基酸对食物来源神经保护肽的功效发挥有显著作用，其中芳香族氨基酸与支链氨基酸具有突出贡献[2]。统计近几年乳源神经保护肽(表2)中均含有疏水氨基酸，且疏水氨基酸的数量均占到了氨基酸总量的66%以上。对链长在7及以下的短肽分析发现，70%的短肽都含有至少一个芳香族氨基酸。链长在7以上的乳源肽中，疏水氨基酸数量占统计总数的70%。这些乳源肽主要经菌株发酵和酶解产生且神经保护作用突出。色氨酸是疏水氨基酸和芳香族氨基酸，出现在一些乳源神经保护肽的氨基酸组成中，可能发挥潜在认知调控的功效。色氨酸经代谢参与犬尿氨酸的合成，STONE等的研究证据表明犬尿氨酸与神经系统疾病的行为和认知症状有关[40-41]。同时，研究发现亲水氨基酸中碱性与酸性氨基酸也均对肽段的神经保护作用有影响[2]。谷氨酸是神经保护肽中常见的酸性氨基酸之一，也是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质，通过高亲和力转运系统转运穿过血脑屏障后可起到神经保护作用[2, 42]。
2.2 乳源神经保护肽的氨基酸序列特点
乳源神经保护肽氨基酸的序列长短与神经保护肽的功效实现方式相关，短肽相对于多肽而言更有可能通过肠屏障直接入血发挥功效[43]。例如短肽VPP、IPP、WY、WM等，可以直接透过小肠上皮细胞进入血液循环[20, 26]。长链多肽可能通过消化道中的酶分解或菌群代谢过程实现神经保护作用。然而长链的多肽，其构效关系还未被完全揭示。例如KEMPFPKYPVEP这个神经保护九肽降解物中的短肽PVEP也与记忆巩固存在相关性[30]；来源于发酵牛乳的20肽(NIPPLTQTPVVVPPFLQPE)在消化道被分解后[29]，可能会释放出乳三肽VPP与IPP。临床实验表明乳三肽具有认知保护作用，说明一些长链多肽可能通过酶解后释放出的短肽发挥实际调控作用。同时，研究发现某些长链多肽在人体胃肠道中并不能被胃蛋白酶等分解，而被认为以整体的形式发挥作用。来源于拟载蛋白-A的多肽D-4F经人体口服后[24]，在血液中有微量检出，说明其通过某种方式透过了肠道进入血液。来源于β-酪蛋白的多肽NIPPLTQTPVVVPPFLQPEV(β-酪蛋白73～92)与内脂十肽都被发现无法在体外被消化液酶解[31, 44]。乳源肽的神经保护作用已经获得了越来越多的关注，这类多肽在人体消化道内的稳定性以及如何到达人脑并发挥作用，还有待进一步研究。
3 牛乳来源神经保护肽的调控机理
神经退行性疾病的发生涉及氧化损伤、线粒体功能障碍、神经炎症、淀粉样蛋白斑块的细胞外沉积等方面[2, 45-47]。目前的研究发现，牛乳来源的神经保护肽涉及到的调控通路主要集中在线粒体、氧化应激和神经炎症3个方向[24-26, 28, 33, 48]。
3.1 线粒体功能障碍
神经保护肽通过介导线粒体相关的细胞凋亡通路，保护神经细胞免受线粒体功能障碍影响。线粒体功能障碍常见于神经退行性疾病患者的大脑中，当神经细胞的氧化压力增加时，线粒体就会发生氧化损伤。损伤后的线粒体导致胞内活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)的数量上升，从而引发氧化应激与炎症反应，进而导致神经元细胞凋亡和坏死(图1)。细胞凋亡与致死因子的激活有关，如线粒体氧化损伤激活腺苷酸激酶(caspases)，进而通过线粒体内膜上的凋亡通路或死亡受体通路激活细胞凋亡[2]。同时，线粒体调控通路的相关基因通过调控胞内蛋白，进而在细胞凋亡的进程中发挥重要作用。Bcl-2 家族就是一类参与密切的主要调节因子，例如抗细胞凋亡的因子Bcl-2、Bcl-xL，促细胞凋亡的因子HRK、BAX等[49]。JIN等[48]的一项研究发现，水解的乳清蛋白肽上调了神经细胞PC12中Bcl-2的表达，抑制了BAX的表达，同时阻断了胞内62%的Caspase-3激活，证明了牛乳乳清蛋白来源的神经保护肽可以通过调控线粒体关联的通路，进而抑制神经细胞发生因线粒体损伤导致的细胞凋亡。
图1 记忆力与认知能力下降涉及的通路间的联系与关系[2]
Fig.1 The connection and relationship between memory and cognitive decline related pathways[2]
注：Bcl-2 family表示细胞凋亡因子；NFTs表示神经元纤维缠结， Nrf2表示核因子红细胞-2相关因子，HO-1表示血红素加氧酶-1， TrkB表示酪氨酸激酶受体B，CREB表示cAMP反应单元结合蛋白，BDNF 表示脑源性神经营养因子，SYN表示突触素，PSD-95表示突触后密度蛋白-95
3.2 氧化应激
神经保护肽通过影响氧化应激导致的胞内蛋白变化，保护神经细胞免受损伤。氧化应激的发生是由于胞内ROS数量超过了人体的天然抗氧化防御能力调控的范围所导致的[50]。氧化应激导致神经炎症反应、线粒体损伤，这些现象都与神经退行性疾病的发生和发展存在关联[2]。氧化应激诱导胞内蛋白的变化，例如AD患者神经细胞中就发现Aβ的聚集沉积[2]。HANDATTU等[24]的一项利用患阿尔兹海默症小鼠的研究发现，A-1载脂蛋白来源的多肽D-4F的给药，使得灌胃组相比于与空白饮水组，胞内的Aβ含量有明显的下降，并且如果与普伐他丁结合使用可显著下调大脑海马区覆盖内Aβ的沉积。MIN等[25]利用牛乳酪蛋白水解物CH-3验证发现，酪蛋白水解物中的神经保护肽可以通过抑制淀粉样蛋白β沉积，缓解小鼠的认知衰退、改善大脑的认知功能。
3.3 神经炎症
神经保护肽可直接调控炎症因子通路或间接调控氧化应激抑制神经炎症的发生。氧化应激导致ROS的过度产生与神经炎症紧密相关，进而诱导AD、PD等神经退行性疾病发生。氧化应激与炎症反应之间相互关联相互串扰，神经炎症的过程会诱导氧化应激，而氧化应激可以通过激活如NF-κB通路在内的多条通路，诱导和增加促炎基因表达，进而引起神经炎症[51]。ANO等[26]的研究证实，二肽WY有良好的抗氧化作用。通过细胞与小鼠实验验证发现，WY二肽可以通过肠道吸收后入血进入脑部，在脑部通过促进脂多糖的产生，抑制小胶质细胞内的炎症反应，进而抑制淀粉样蛋白Aβ的沉积从而发挥神经保护作用。HANDATTU等[24]与MIN等[25]在研究淀粉样蛋白Aβ的调控通路时，均对神经细胞内的炎症因子进行了分析和检测结果证明，乳源多肽的施用，抑制了小鼠海马体中的肿瘤坏死因子和炎症因子如白细胞介素1β的表达，证明了牛乳来源生物活性肽的抗炎作用对神经保护的贡献。
3.4 调控机理待深入研究
临床研究结果提示，乳源神经保护肽在认知与记忆力方面的调控作用与乳源肽在抗氧化、抗炎等功效的调控机制上存在关联。研究发现，神经保护肽通过抗氧化的相关调控通路，调节炎症因子如肿瘤坏死因子、白细胞介素-1β等表达，抑制神经胶质细胞等受氧化应激而发生的凋亡等过程，从而达到神经保护作用，缓解AD与PD患病人群的认知与记忆损伤问题[24-25，48]。但目前神经保护肽的调控过程还未被完整揭示，例如D-4F治疗发现可以显著抑制Aβ沉积，但目前仍不清楚这种肽是否通过进入大脑与Aβ沉积引起的氧化应激标志物局部相互作用发挥功效。同时，Aβ沉积是一个逐渐积累的过程，达到一定阶段才会出现神经炎症等问题。神经保护肽如何抑制Aβ沉积的发展从而达到预防神经退行性疾病，还有待更深入的研究。
4 展望
牛乳来源的生物活性肽因其功能广泛受到诸多关注，尽管越来越多的生物活性肽通过动物和临床实验等证实其神经保护作用，但目前对于神经保护肽的研究主要集中在功效评估上。同时，这些多肽在消化道中的稳定性、血脑屏障上的通透性等相关问题的答案仍有待揭示。
近年来的人群实验进一步证实了乳制品摄入对于缓解神经损伤和保护认知健康的潜在价值。尤其是关于发酵乳和奶酪这两类在生产过程中需经过酶解和发酵过程的牛乳制品研究。牛乳中一些无法直接在消化道中发挥功效的多肽，可以通过消化液与肠菌的作用转化为可吸收的活性肽，可能进一步丰富神经保护肽的种类和价值，发挥更有效的调控作用。因此，发酵乳与奶酪等乳制品中的生物活性肽具有良好的研究和应用前景。
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