在过去的一段时间里，纳米技术被认为是最具潜力的技术之一[1]。随着纳米技术的飞速发展，金属氧化物纳米颗粒在电子器件、化妆品、涂料、食品等领域得到广泛应用[2]。尤其是在食品领域，金属氧化物纳米颗粒普遍应用于食品包装材料以及食品添加剂[3]。相比食品中常用的化学添加剂，金属氧化物纳米颗粒具有更好的抗菌能力，且耐高温高压、不易分解，对pH的依赖性低，在食品包装和纳米检测器方面都发挥着重要作用[4]。目前，金属氧化物纳米颗粒可以与聚合物结合，具有对果蔬保鲜的功能，与纯聚合物相比，它们对气体和水的较低渗透性增强了食品包装的阻隔性能[5]。此外，金属氧化物纳米颗粒可以通过自身特性延长食品保质期[6]。随着对纳米颗粒深入了解发现金属氧化物纳米颗粒的暴露会导致毒理学效应的发生，从而引起消费者对纳米颗粒安全性的关注[7]。尽管之前有关于纳米颗粒在食品中应用的报道，但鲜有对金属氧化物纳米颗粒应用和安全性研究相结合的总结[2]。综上所述对金属氧化物纳米颗粒的归纳总结是十分必要的，因为其不仅有助于更全面地了解金属氧化物纳米颗粒的应用而且也是保障纳米科技可持续发展的关键环节。
本综述重点归纳总结了多种金属氧化纳米颗粒在食品工业的应用以及其安全性的研究，包括二氧化钛纳米颗粒(TiO2NPs)、氧化锌纳米颗粒(ZnONPs)和四氧化三铁纳米颗粒(Fe3O4NPs)等，还提出对金属氧化物纳米颗粒的监管和展望，以期为后续研究提供参考。
1 食品工业中金属氧化物纳米颗粒的功能应用概述
随着科技的进步，纳米技术给传统食品科学和食品工业带来革命性的变革。金属纳米颗粒可以作为一种新型抗菌剂，有效防止食品变质，延长食品保质期。金属氧化物纳米颗粒的物理化学性质导致活性氧(reactive oxygen species, ROS)的过度形成从而引发细胞的氧化应激发生，同时金属离子在细胞间质、细胞表面或细胞内的释放会改变细胞的结构及功能，从而保护食品的贮藏[7-8]。目前，金属氧化纳米颗粒与聚合物的复合设计为食品包装、涂层的发展提供了新的思路，这种设计的优点在于将纳米颗粒自身物化性质和聚合物易于加工的特性相结合。例如明胶与ZnONPs，相较于单纯的明胶包装，ZnONPs的加入使复合包装膜的水分含量、水蒸气渗透率和断裂伸长率增加，紫外线阻隔性能显著增强[5]。而低密度聚乙烯(low density polyethylene, LDPE)与TiO2NPS形成的复合薄膜可以延缓紫外线对薄膜的降解[9]。
除了用作食品抗菌和食品包装，金属氧化纳米颗粒还可以作为抗氧化剂。众所周知，鲜切水果在贮藏和销售过程中，由于氧气的存在，酚类化合物转化为深色色素，会导致果肉褐变[10]。金属氧化纳米颗粒化学性质活泼，易于与氧气反应，可以作为食品的抗氧化保护层，延长食品保质期。例如，ZnONPs涂层可延长鲜切“富士”苹果的货架期。研究人员指出，用ZnONPs包装的苹果中多酚氧化酶和邻苯三酚过氧化物酶的活性显著降低，在贮藏12 d后的褐变指数仅为23.9，远低于对照组的31.7[11]。金属纳米颗粒还可应用于食品风味的加工，二氧化硅纳米颗粒(SiO2NPs)可以作为香料的载体，从而保证产品的风味特性[12]；金属纳米颗粒也被批准用作食品着色剂，例如美国食品和药物管理局批准TiO2NPS作为食品着色剂，规定添加量不得超1%(质量分数)[13]。
尽管金属纳米颗粒在食品领域的应用发展非常迅猛，但其安全性受到广泛的质疑。最近研究表明，金属氧化纳米颗粒对各种器官产生不良影响，从而导致严重的健康问题。因此，开展金属氧化纳米颗粒在生物体内的安全性研究是非常必要的，目前研究主要集中在金属氧化物纳米颗粒在单一环境中的毒性机制[14-16](图1)。系统地研究金属氧化物纳米颗粒的生物效应及其机理，不仅可以保护人类健康和环境，而且有助于在食品领域最大限度地安全使用纳米材料技术。
2 食品工业中金属氧化物纳米颗粒的应用及安全性问题
纳米颗粒因其独特的物理、化学和生物特性，如比表面积大，分散性较好，在食品行业得到了更多的关注[17]，其中银、氧化锌、二氧化钛和四氧化三铁等金属纳米颗粒的产量是其他纳米材料的10倍。因金属氧化物纳米颗粒具有潜在的抗菌特性，因此可应用于食品贮藏容器、食品添加剂等方面[18]，并且它们在纳米传感器检测食品采后加工方面有着巨大的潜力。值得注意的是，金属纳米颗粒本身可以通过生物富集的方式进入人体，包括营养素、杀虫剂、环境污染物或加工食品在内的途径进入食物链[19]，从而引起生态系统毒性。下面将以TiO2NPs、ZnONPs、Fe3O4NPs等金属纳米颗粒为代表，归纳总结其在食品工业中的应用及安全性研究。具体如表1所示。
图1 金属氧化物纳米颗粒对生物体毒性机理示意图
Fig.1 Schematic diagram of the toxicity mechanism of metal oxide nanoparticles to organisms
表1 金属氧化物纳米颗粒在食品中应用
Table 1 Application of metal oxide nanoparticles in food
种类用途功能优点原理安全性研究TiO2NPs食品添加剂食品抗菌包装[20]、杀菌剂[21]口感好、折射率高、白度好[22]、抑制微生物生长[23]表面形成氧化空穴刺激细菌氧化应激反应[21]介导羟自由基的产生[24]、引发小鼠机体损伤[7]ZnONPs食品包装材料辅助抗菌[25]、食品包装[5,26]、智能传感器[27]具体生物相容性、低毒、低成本[27]、抑制细菌生长[26]与聚合物形成复合薄膜延缓微生物的生长[26]释放锌离子诱发细胞毒性从而造成细胞死亡[28]Fe3O4NPs食品添加剂营养补充剂[29]、纳米载体[30]易吸收[31]、合成方法多样[30]与有机化合物形成复合物避免食品添加剂被生物分子提前消耗[30]、具有空壳结构利于搭载营养素[31]引起细胞氧化应激产生[32]、刺激斑马鱼细胞凋亡[33]SiO2/TiO2/Ag-NPs复合食品包装材料食品包装[34]、延长保质期[35]比表面积大、生物相容性好、表面易功能化[34]、抑制微生物生长[35]减少多糖的积累减缓对于蛋白质的损伤[35]通过内质网应激引起小鼠血糖升高[36]Al2O3NPs食品包装材料食品包装[37]易于加工、透明、厚度薄[37]利用等离子电解氧化改善颗粒大小[37]引发代谢应激并具有细胞毒性[38]CuONPs食品抗菌包装抗菌包装[39]破坏细菌结构,延长食品保质期[39]具有高氧化还原电位和破坏微生物细胞成分的能力会对鲫鱼造成肝脏损伤[40]
2.1 二氧化钛纳米颗粒在食品中应用及安全性研究
2.1.1 二氧化钛纳米颗粒在食品中的应用
TiO2NPS是一种白色纳米颗粒，食品级TiO2NPS的平均粒径可以达到110 nm[41]。与二氧化钛粗颗粒相比，TiO2NPs具有口感滑、折射率高、覆盖性强、白度好等优点，主要是作为食品添加剂和抗菌剂使用。自2002年以来，美国食品和药物管理局正式批准在食品添加剂中使用TiO2NPs，并规定添加量不得超过食品总质量的1%[41]。在欧盟，TiO2NPs也是一种经授权的食品添加剂(编号为E171)，但没有明确规定最高含量[22]。在我国，TiO2NPS在凉果类，可可制品中可作为食品着色剂，最大用量为10 g/kg；根据生产要求，也可用于固体饮料(GB 2760—2014《食品添加剂使用标准》)。
TiO2NPS具有良好的抗菌性能，可用作食品抗菌包装，在食品工业中的应用呈指数增长[20]。JAYARAM等[21]发现食品级TiO2NPS在黑暗条件下会使大肠杆菌的活性降低，具体机理是TiO2NPs表面存在的缺陷会形成氧化空穴，从而激活大肠杆菌的下游氧化应激反应，最终会降低大肠杆菌的活性。随后FU等[23]的研究表明将TiO2NPS与氧化铜纳米颗粒(CuONPs)制备成复合薄膜进行番茄保鲜实验，发现复合薄膜相较于对照组而言可以明显抑制微生物的生长，利用纳米颗粒释放金属离子产生氧化应激导致细菌死亡从而延长果蔬的保质期。以上研究结果表明，TiO2NPs自身形成ROS会降低微生物活性，但应考虑到TiO2NPs产生ROS的量是否会影响到复合包装膜的其他材料，以及细菌死亡后剩余的ROS存在是否会对食品本身产生影响。
2.1.2 二氧化钛纳米颗粒的安全性研究
正常情况下，TiO2NPs的化学性质和物理性质都非常稳定。在传统的活体毒理学研究中，它曾是难溶性低毒颗粒的代表，甚至作为阴性对照，但这并不意味着TiO2NPs是绝对安全的。在英国，TiO2NPs的人均每日膳食消费量约为5.4 mg/d[42]。WEIR等[43]通过量化各种商业产品中的钛含量，并使用英国国家饮食和营养调查针对不同食品类别的消费者摄入量统计数据，进行了人体暴露分析。在英国人群中，儿童的膳食暴露量平均约为2～3 mg/(kg·d)，其他年龄段约为1 mg/d，在美国人群中，10岁以下儿童平均每天的TiO2NPS摄入量为1～2 mg/d，其他年龄段为0.2～0.7 mg/(kg·d)。这些数据都表明人们会通过食品摄入二氧化钛，因此纳米颗粒生物安全性的研究迫在眉睫。在生物环境中，TiO2NPs往往会产生自由基，导致氧化应激、遗传毒性和最终细胞死亡[24]。CHEN等[7]发现小鼠在连续14 d口服TiO2NPs(10、50、100 mg/kg)后会产生ROS，并会导致谷胱甘肽耗竭，脂质过氧化，DNA损伤以及肝脏功能改变。TiO2NPs产生ROS的能力与颗粒大小密切相关，与块状二氧化钛相比，TiO2NPs能在悬浮液中产生更多的羟自由基[44]。除了食用暴露，在食品加工过程中产生的金属氧化物纳米颗粒也应该得到重视，并且在暴露剂量的选择上应考虑其在食品应用中的实际剂量，从而能够更好地考察金属纳米颗粒的应用与安全。
2.2 氧化锌纳米颗粒在食品中应用及安全性研究
2.2.1 氧化锌纳米颗粒在食品中的应用
目前，ZnONPs具有优异的生物相容性、低毒和低成本等优势，已成为食品和农业部门最常用的金属氧化纳米材料之一，可用于饲料、食品输送系统、食品包装材料、水净化、环境修复和智能传感器的开发[27]。在食品生产中，ZnONPs可用作食品添加剂，GB 14880—2012《食品营养强化剂使用标准》规定ZnONPs被用作饼干的营养强化剂时最大使用量为8 mg/100g，而在欧盟,根据EU 2016/1416法规规定ZnONPs的最大使用剂量不超过25mg/kg。除此以外ZnONPs可以通过添加到农业生产来增加粮食产量，并且可以提高食品的安全和质量[25]。因此，在合适的剂量下，ZnONPs在食品加工、质量控制和食品安全方面具有很大的潜力。现代食品工业将ZnONPs引入到聚合物基质中，形成活性食品包装系统，可以有效防止食品微生物腐败,被用于肉类、啤酒和新鲜橙汁等商品。EMAMIFAR等[26]利用双螺杆挤出机将ZnONPs和AgNPs混合到聚乙烯树脂中制备复合薄膜，用于包装橙汁。在4 ℃条件下贮藏7、28、56 d后进行微生物检测和感官评估，结果表明含有纳米包装的橙汁中微生物的含量控制在6 lgCFU/mL以下。除此以外，ZnONPs还显示出对耐高温、耐高压的真菌和孢子的抗菌作用，以及在较低浓度下对各种真菌菌株的抗菌作用[45]。综合研究表明ZnONPs在食品加工中有许多优点，对于其在食品包装中的应用除了考虑其微生物检测和感官评估，还应该对食品中是否有残留的纳米颗粒进行定量分析，也可以对纳米颗粒的使用剂量进行响应面优化，更加全面地考量ZnONPs在食品中的应用。
除了在食品加工中的应用，近年来，ZnONPs在食品质量监测、过程监测和新鲜度测定方面越来越受到消费者和制造商的重视。最近，在食品质量控制领域开发了几种基于ZnONPs的纳米传感器和智能包装系统[27]，这种基于ZnONPs的刺激响应型纳米复合结构可以为食品生产监测提供诸多优势，例如可以提供小型和便携式监控系统，以执行实时食品质量分析和过程监控。MENG等[4]利用多孔单晶的ZnONPs制作出可以检测鱼肉中三甲胺和硫化氢含量的检测器，由于ZnONPs的加入增加了检测器的电导率，该方法检测限可达10 μg/L，线性范围为10～300 μg/L，满足食品中对三甲胺和硫化氢最大残留限量的检测要求。此技术能够满足食品加工中便捷的检测需求，但另一方面如何减低检测器的生产成本使其在基层大规模应用也将是未来研发的重点。
2.2.2 氧化锌纳米颗粒的安全性研究
ZnONPs因为其良好的物理化学性质而广泛应用在食品加工中，美国食品和药物管理局、欧洲食品安全局都将ZnONPs视为安全材料，现在有研究对于ZnONPs的安全性提出了不同观点。研究人员发现ZnONPs介导的氧化应激导致HeLa细胞的细胞周期停滞、线粒体膜电位改变和细胞凋亡[8]。这种氧化应激还可以诱导结肠癌细胞的凋亡，从而导致下游的炎症反应、线粒体膜改变以及炎症因子白细胞介素-8的释放[28]。一般情况下，这种机制有助于治疗癌症，但在正常细胞中，氧化应激产生的自由基是有害的。ZnONPs溶解释放出的锌离子也有毒性作用，例如FRANKLIN等[46]观察到从溶解的ZnONPs中释放出的锌离子对水生生物有剧毒。根据上述研究结果，在食品生产应用中应考虑ZnONPs对人体的影响，所以在以后研究中应使给药剂量贴近日常食品生产和人体暴露真实环境，并系统研究给药模型不仅要在细胞层面，还应在动物层面深度思考，这样才可以全面将氧化锌纳米颗粒应用到食品工业中。
2.3 四氧化三铁纳米颗粒在食品中应用及安全性研究
2.3.1 四氧化三铁纳米颗粒在食品中的应用
Fe3O4NPs具有分散性好、合成成本较低、易于回收等优势，因此广泛应用于日常生活中，在食品生产中用于糖果和巧克力制品的着色，GB 2760—2014 《食品添加剂使用标准》规定最大添加量为0.02 g/kg。并因其含有丰富的铁元素，常被用作农作物的营养补剂[29]。有研究表明Fe3O4NPs可以作为小麦生产中的添加剂，可以有效避免铁黄症的发生。此外，Fe3O4NPs还可以通过正常孔道(如气孔)渗透到小麦内部组织[29]。经过Fe3O4NPs处理的玉米种子生长发育相对于对照组而言有显著提升，这说明适量添加Fe3O4NPs可以帮助农作物提高产量[47]。
在食品中，Fe3O4NPs常作为补充铁元素的营养强化剂，DUEIK等[31]将Fe3O4NPs添加到茶叶中以此来改善铁元素缺乏的问题，最终达到每杯红茶可以提供4 mg铁。与传统的添加方式不同，研究人员首先利用Fe3O4NPs分散性好的优点使其与EDTA先形成Fe(Ⅲ)-EDTA复合物，避免与多酚进行接触，从而防止了铁元素与多酚形成络合物影响茶叶品质。随后又通过检测色度和感官分析确定合适的添加量。此外，相比于其他纳米材料复杂的合成路线，Fe3O4NPs合成方法更加简洁，制备方法多样，能有效控制粒径和外形，这使其作为食品载体有着良好的优势。ZHAO等[30]制备了Fe3O4NPs掺杂的空心金属有机骨架作为辣椒素的纳米载体，并将其复合到明胶/壳聚糖基质中制备抗菌包装膜。这种复合纳米载体有效地解决了相分离问题，显著提高了明胶/壳聚糖薄膜的拉伸强度、透水率和紫外阻隔性能。以上研究体现了Fe3O4NPs在食品应用的广泛性，随着对于纳米颗粒认识的提高，将Fe3O4NPs作为食品添加剂时应注意人体对于纳米颗粒的代谢效率，在设计实验时应加入对纳米颗粒代谢速率的研究，避免纳米颗粒对人体健康产生危害，尤其是要考虑纳米颗粒的粒径、电位等物化性质。在作为纳米载体时应思考纳米颗粒的毒性以及对于载体物质的影响，这样才可以使纳米颗粒的应用与安全性达到最好的结合。
2.3.2 四氧化三铁纳米颗粒的安全性研究
Fe3O4NPs的广泛应用引起了研究人员对其安全性的重视，研究发现活体气管内滴注Fe3O4NPs可引起不同的临床病理改变，包括滤泡增生、肺毛细血管增生和肺泡脂蛋白增多症[48]；在咽内滴注Fe3O4NPs可激活肺、主动脉和心脏组织中的血红素加氧酶-1，这些都是氧化应激的标志[32]。食入Fe3O4NPs也会引起生物机体发生不良反应，ZHENG等[33]研究人员用斑马鱼作为Fe3O4NPs食用暴露模型，发现当Fe3O4NPs给药剂量达到100 μg/mL时，可以诱导斑马鱼产生肝脏氧化应激以及细胞凋亡。以上研究表明，Fe3O4NPs的环境暴露与氧化应激发生存在某种关联。除了直接对生物体产生危害，Fe3O4NPs还可以吸附生物大分子物质，例如蛋白质、脂质和多糖等，从而改变其生物毒性[49]。而在实际生产中应该进一步思考Fe3O4NPs的暴露时长问题，上述研究中均采用大剂量短时长的暴露方式，这种方式在食品生产中存在一定差异，这也为日后研究提出了新思路，应设计与食品生产切实相符的暴露方式，进一步完善Fe3O4NPs在食品领域的应用。
3 其他金属氧化物纳米颗粒在食品中的应用
除了上述金属氧化物纳米颗粒，本文还简单列举几种常用于食品的其他金属氧化物纳米颗粒。硅是一种准金属，是地球上最丰富的固体元素，它以二氧化硅和硅酸盐的形式广泛存在。其中SiO2NPs具有比表面积大、生物相容性好、表面易功能化等特点，可用于开发罐、瓶和袋的不粘涂层[34]。GB 2760—2014《食品添加剂使用标准》规定SiO2NPs作为食品添加剂在乳粉中使用的最大含量为15 g/kg，而在欧盟,根据EU 2015/1362法规规定SiO2NPs在食品中最大添加量不能超过3 g/kg。将 SiO2/TiO2/Ag复合纳米颗粒结合到聚乙烯包装材料中形成多功能纳米复合材料，能够抑制金针菇的衰老，延长包装的保质期，其主要原因是经纳米颗粒处理过的包装材料可以减少多糖的积累，并延缓了蛋白质的损失，研究数据表明4 ℃的条件下经纳米颗粒处理过的金针菇在14 d时外观质量还保持的较高水平[35]。该包装方式为研究提供新的思路，应深入研究复合纳米颗粒对食品保鲜的作用，尤其加大对食品中小分子物质保护机理的研究可以更好地延长食品保质期。
氧化铝纳米颗粒(Al2O3NPs)通常用于食品添加剂或食品包装，GB 2760—2014《食品添加剂使用标准》规定Al2O3NPs作为面粉的增白剂，最大添加量为100 mg/kg。而作为食品包装材料主要的作用是保护包装食品免受氧气和紫外线照射。但原有氧化铝颗粒制作的金属薄膜很厚、不透明、难以回收利用且不可微波。因此，以Al2O3NPs为代表的替代品逐渐产生，SANTOS等[37]利用等离子电解氧化(plasma electrolytic oxidation，PEO)的方法制备Al2O3NPs涂层，与传统Al2O3NPs的方法不同，PEO工艺用时较短且制成的Al2O3NPs涂层较薄，可以进行微波加工，除此以外，研究人员将柠檬酸钠作为添加剂降低了合成成本，这为Al2O3NPs大规模应用于食品工业提供了新的途径。在日常食品生产中可以探索与其他纳米颗粒相互结合应用于食品工业，发挥各自优点，并全面考虑复合纳米颗粒安全性，提高食品质量。
CuONPs具有良好的抗菌作用，因此在食品包装中倍受关注。CuONPs容易接受和提供电子，从而起到保护作用，并且CuONPs显示出高氧化还原电位和破坏微生物细胞成分的能力。BEIGMOHAMMADI等[39]在低密度聚乙烯包装膜中加入CuONPs，制备出具有抗菌性能的纳米复合薄膜，通过改良加工可以将薄膜厚度控制在(45±5) μm。在冷藏条件下贮存一个月后发现，利用CuONPs包装的奶酪大肠菌群减少了4.21 lgCFU/g，而仅用低密度聚乙烯包装的奶酪大肠菌群只减少了1.04 lgCFU/g。在不添加化学防腐剂的情况下，金属氧化物纳米颗粒作为食品延长保质期的方式会更加健康[39]。总的来说，CuONPs作为食品包装材料具有抗菌效果好的优点，但在后续的研究中应思考食品包装中纳米颗粒与食品接触所导致的残留问题，确定其在食品中的最大添加量，进行安全性研究，进而，完善CuONPs在食品中的应用。
金属氧化物纳米颗粒在食品中广泛应用，但这不代表金属氧化物纳米颗粒是绝对安全的。HU等[36]研究发现SiO2NPs经过口服进入小鼠血液中可以通过内质网应激引起小鼠血糖升高。随着对金属氧化物纳米颗粒的进一步研究，ALSHATWI等[38]发现Al2O3NPs对人类间充质干细胞的代谢有影响，并伴随着剂量依赖性的细胞毒性。与此同时，ATES等[40]利用鲫鱼作为生物暴露模型发现即使在低剂量CuONPs的条件下依然可以造成鲫鱼的肝脏损伤。综上所述，对于金属氧化物纳米颗粒的生物安全研究是必要的，而在其使用上需要更加全面系统的思考和研究。
4 总结与展望
纳米颗粒在食品领域的广泛应用引起了研究人员的重视，利用先进的加工工艺改善食品的风味和质地可提高食品质量，为食品工业的发展提供持续不断的技术支持。本文对于食品领域常用金属氧化物纳米颗粒的应用和安全性研究进行归纳总结，由于其特殊的物化性质，具有相当大的应用潜力。其可通过诱导细菌的氧化应激杀死细菌从而延长食品保质期，与聚合物联合应用可以扩大保鲜优势。相比于化学添加剂，金属氧化物纳米颗粒的使用方式受到温度和压力影响较小，并且作为食品添加剂可以更有效地对人体所需营养素进行补充[3]。
与此同时，随着我国食品工业的快速发展，许多食品制造商没有明确在配料表中标注金属氧化物纳米颗粒的种类、来源以及剂量，这导致食品监管存在着相当大的隐患[50]。关于金属氧化物纳米颗粒的应用也存在许多安全性问题。首先，金属氧化物纳米颗粒可以诱导机体产生羟自由基影响人体健康。其次，金属氧化物纳米颗粒用作食品包装材料时，对其在食品中的迁移规律尚无明确研究，还需要进一步系统的研究，为其在食品领域应用提供理论依据。最后，金属氧化物纳米颗粒的人体暴露多采用短时长，口服的方式，与实际暴露情况存在一定区别。总之，归纳总结金属氧化物纳米颗粒的应用和安全性研究进展显得尤为重要，可为其在食品领域的发展提供可靠的依据，根据研究结果制定切实可行的监管规则，以此来保障食品安全。
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