生物炼制是利用可再生的生物基原料,生产各种化学品、燃料和生物基材料的过程,其中的分离提取过程是实现产品化的关键下游技术。《生物分离工程》是生物工程专业的核心课程[1],是连接生物技术、生物制药和生物能源等专业方向的桥梁学科[2],也是食品、医药等专业的重要课程。其教学内容涵盖十余类典型分离技术的原理、过程控制、分离材料与设备的设计与应用,体现了化工原理、微生物学、生物化学、物理化学乃至化工机械、材料工程等多个学科领域的交叉与综合[3],兼有“科学”与“技术”的双重特点。《生物分离工程》具有综合性、实践性、工程化三位一体的专业特色,如果在实践教学中不能体现众多知识点之间的有机联系与学科交叉,就会造成知识碎片化,形成“学不能致用”的后果。因此,开展以实际体系提取目标产物为导向的生物分离工程全流程综合性专业实验教学,有助于促进学生将书本上的理论知识与实际应用相结合,对于“新工科”背景下培养复合型专业人才具有重要的现实意义。
基于现代信息技术的虚拟仿真实验可将教学内容、虚拟设备和实验对象有机地融合为一个整体,在参与者与虚拟仿真实验系统的人机互动过程中不受课时、场地和实验室条件的限制,具有可重复、可设计、低成本、高效率和零风险的优势[4]。将虚拟仿真实验教学融入专业课程体系建设可以发挥多重优势：(1)有利于加强知识概念教学立体化呈现[5],提高理论课程与实验课程的连贯性、衔接性;(2)有利于打破传统教育的时空界限[6],推广以学为主、以问题为导向、以任务为驱动的教学方式;(3)有利于将高水平科研成果和重大工程实践转化为教学内容[7],将工程理念与科学研究方法融入到实验中,培养学生的工程实践能力和创新意识。
进入21世纪后,发达国家的虚拟仿真实验教学平台已逐渐从离线式向在线网页式转变[8],并应用于生物工程相关课程中。如DOMINGUES等[9]在生物工程的教学中采用虚拟仿真实验完成CTR反应器停留时间分布检测、展现氧传质系数与通气速率及搅拌动力之间联系。西班牙Granada大学开发了基于不同反应器模式的生物乙醇发酵过程虚拟仿真实验并应用于生物反应动力学的教学中[10]。新西兰奥克兰大学和丹麦科技大学的实践表明：开展发酵工程虚拟仿真实验在线教学可以满足教学需求,提升了学生的认知水平,降低了新冠疫情对教学的不利影响[11]。在我国推行“互联网+”教学改革的大背景下,虚拟仿真实验在微生物学实验[12]、发酵工程[13]、酶工程[14]、生物制药工艺学[15]、白酒酿造工艺学[16]等生物工程类专业课程的教学中也取得了显著效果和良好的反响。
南京工业大学 《生物分离工程》课程组自2019年开始,依托本校的科研转化成果,以工业尺度的典型生物农药多抗菌素分离提取作为实验对象,开发了在线式的生物分离工程综合性虚拟仿真实验系统,并应用于本校的专业教学中。通过实践,增强了学生对相关生物分离技术原理和相关规律的理解与掌握,使其对生物分离工程的应用乃至实际操控有了直观的认识,启发了对生物分离过程设计的思考,并为 《生物工程专业综合实验》和《专业实习》等相关课程的施教打下了良好基础,起到了“以虚促实、虚实互补”的效果。为此,本文对生物分离工程综合性虚拟仿真实验教学系统的构建与教学实践进行了总结,希望能为生物技术领域推进工程教育“以学生为中心、产出导向、持续改进”的改革实践提供参考。
1 传统模式开展工业尺度生物分离工程综合性专业实验中存在的问题
综合性实验以实际工程问题为背景,是多门课程的有机结合,突出了各学科知识间的内在联系,有利于培养学生的工程素质和实践能力。但是在传统实验教学模式下开展工业尺度的生物分离工程综合性专业实验主要存在4大难题：
(1)现有排课方式难以开展全流程的生物分离工程综合性实验。生物技术产品的分离提取是将多种分离技术集成并形成环环相扣的完整分离路线,受产品稳定性、质量等因素的限制,整个分离过程不能随便中止,有些甚至持续数天。传统实验教学的排课是分散式的,导致只能选取某个分离单元甚至是其中某个影响因素开展实验,学生无法体验分离过程上下游的配合衔接以及多种要素的影响规律。
(2)教学实验难以提供大批量的真实分离原料与规模化的分离设备,不能体现真实体系的分离特性。生物转化过程易受干扰,难以在短时间内为教学实验预备大批合格原料。而真实体系中所含有的副产物、杂质,决定了其分离特性,这是人工模拟难以提供的。此外,小型实验设备与现实应用中的规模化分离设备存在巨大差异,并不能展现相应的分离特性与操控过程,而教学单位难以提供价值不菲的规模化设备。
(3)由于存在安全风险,部分生物分离技术无法开展实验教学。在某些分离提取过程中会涉及高温、高压、高速设备,或大量使用易燃、易爆、强腐蚀性甚至有毒的原辅材料,具有极大的安全风险。国内在中药提取实验教学中曾发生过多人受伤的爆燃事故。安监部门要求运行人员具备上岗操作资质证书,相关设备和场地必须通过专业审核,而这些是教学单位与师生难以提供的。
(4)现有实验教学方式偏重模仿,难以发挥学生主观能动性,不利于深入探究。传统的教学实验是由教师设计好实验方案甚至固化分离参数,学生只能机械地被动执行。另一方面,真实的生物分离实验过程难以在短时间内反复实施,不利于学生深入考察各种因素的影响规律,形成自己的认知。
由此可见,专业课综合实验的缺乏致使学生的动手操作能力、分析和解决实际工程问题的能力得不到应有的锻炼。通过建设生物分离工程综合性虚拟仿真实验系统解决以上问题,需要结合“新工科”建设需求,充分利用“互联网+”教学模式的优势,围绕“高阶性、创新性和挑战度”的金课建设标准,体现“探索、设计、实践三合一”的实验理念。
2 生物分离工程综合性虚拟仿真实验系统的设计与建设
2.1 虚拟仿真实验对象的选择
典型的生物分离过程按照先后顺序可分为4大分离类型：预处理、产物粗分离、产物纯化、产品精制[17],每个分离单元中又包含有若干分离技术。因此,建设生物分离工程综合性虚拟仿真实验系统应选择具有代表性的生物技术产品分离过程。近年来,虚拟仿真实验教学项目产学研一体化的趋势日益明显,基于真实生产环境开发,呈现本行业先进的技术、工艺和系统,促进科教融合、产教融合,成为协同育人的重要途径[18]。
多抗菌素又称多抗霉素,属于肽嘧啶核苷类抗生素,是一种防止植物病害的广谱性生物农药[19],有利于保护环境和食品安全。南京工业大学科研成果转化的多抗菌素生产技术已投入批量生产,并取得了显著的经济与环境效益。从链霉菌发酵液中分离提取多抗菌素涉及菌体、杂质蛋白、色素、残留底物、无机盐、溶剂等典型杂质的脱除,并最终脱水形成固态产品,其分离过程涉及膜分离、萃取、吸附、过滤、蒸馏、干燥等典型生物分离技术,完全覆盖四大分离类型,是一种具有代表性的生化产品分离过程。因此,选择该产品的分离过程开发工业尺度的在线式生物分离工程综合性虚拟仿真实验,以典型生物农药多抗菌素的规模化分离提取(6 000 L规模的链霉菌发酵液)为实验任务导向,可涵盖分离技术、分离设备与过程控制相关的知识点,实现理论知识与应用实践的融合。
2.2 虚拟仿真实验的教学目标
通过开展工业尺度的链霉菌发酵液提取多抗菌素虚拟仿真实验教学,使学生从感性认识与理性知识两个层面深入领会《生物分离工程》的核心要义,达到以下教学目标：
(1)掌握相关分离技术(如膜分离、萃取、吸附等)的原理,通过探究影响相关分离效率的主要因素,熟悉工艺参数的选择策略,领悟基于目标产品与杂质物性差异的生物分离路线设计思路。
(2)掌握工业尺度分离设备的选型、参数设置和过程控制方法(如膜分离设备、萃取设备、蒸发设备、过滤设备等),提升实践操作能力。
(3)通过虚拟仿真实验转变《生物分离工程》的教学理念,将以书本上的理论知识为中心转变为以解决实际问题的实践为中心,将学分驱动转变为任务驱动,改变灌输式、模仿式的实验教学方式,激发学生自主学习的主观能动性与创新意识,培养利用所学专业知识解决实际工程问题的能力。
2.3 虚拟仿真实验的设计
2.3.1 实验模块构成
根据教学目标与教学内容,将整个虚拟仿真实验构成设计为：背景知识、单元实验、综合实验和实验反馈4个功能模块(图1)。
图1 虚拟仿真实验的模块构成
Fig.1 Modules of virtual simulation experiment
背景知识模块用于引导学生学习多抗菌素分离的实验背景、产品体系的特点与理化性质、相关分离技术的原理、设备选型方法等基础知识,用于启发学生的实验思路。
按照“先探究后实践”的循序递进原则,将实验分为单元实验模块和综合实验模块,通过多媒体、模型仿真和数据交互形成逼真的人机互动实验环境,兼顾科研素养与技能培养两方面的需求。具体设计如下：
单元实验模块是按照先后次序将多抗菌素分离过程的主要核心知识点拆解成3个探究性的单元实验(微滤预处理多抗菌素发酵液、逆流萃取分离多抗菌素、活性炭吸附纯化多抗菌素和分离设备的模拟操作)和1个操作性的单元实验(多种分离设备的模拟操作),相关实验可不受限制地反复操作。通过探索多种因素与不同参数水平对分离效果的影响规律,为综合实验中自主设定分离参数提供依据;通过掌握典型分离设备的参数设置及开停车操作步骤,提升操作技能,确保综合实验的平稳运行。
综合实验模块包括发酵液杂质筛分、产物纯化直至获取多抗菌素产品构成的全流程的完整生物分离过程。整个综合实验分为4个环节,每个环节中,系统会根据内置的基于真实实验数据的分离模型运算并展示相关的阶段性分离结果,便于使用者自我评估。在实验交互中,各分离环节中不固化具体的分离参数,允许学生在一定范围内自主设计、选择,允许实验失败,允许改正错误,以此考察学生在分离方案设计、设备选型、参数设置、过程控制等方面的掌握情况。同时在实验过程中设置异常状态和安全隐患,根据学生的处置手段,利用仿真模型模拟出相应的处理效果,增强实验的挑战度,锻炼其应变能力。
实验反馈模块是利用设置的响应点和数据采集技术,结合评分标准,通过系统生成相应的实验报告,并提供相关的实验数据,供学生分析反思。教师通过系统采集的实验数据并辅以学生在系统中提交的心得体会,及时了解每个学生对相关知识的掌握情况,持续改进教学。
2.3.2 实验考核标准
生物分离工程综合性虚拟仿真实验系统对使用者的考核评价由3部分构成：(1)通过记录学生在背景知识和单元实验模块中的活动轨迹,完成过程性评价(占实验总评成绩的30%)；(2)通过追踪综合实验模块中的个体交互操作响应与分离数据,系统自动形成实验报告和实验成绩(占实验总评成绩60%)；(3)教师依据学生线上提交的实验心得,了解学生对实验的总结与反思并进行评价(占实验总评成绩的10%)。整个考核标准需要兼顾学生的知识技能、科学理念及主观能动性。
在实验成绩的评价中,评分内容包括分离设计、过程控制、操作规范、分离效果、提取收率等5个方面。以产物粗分离环节的评分标准为例(表1),总计15项评价内容中,涉及分离设计3项、过程控制3项、操作规范4项、分离效果3项、提取收率2项。这种评价方式贴近真实的产品分离提取过程,有助于培养学生根据分离体系的特点选择合适的工艺、设备、参数并
表1 产物粗分离环节的实验成绩评价标准
Table 1 Evaluation criteria of the rough separation
experiments
评分内容评分标准评分依据评分类型粗分离方法的选择正确:2错误:0萃取-浓缩法,系统提示改正不得分(基于目标产物与杂质在有机溶剂中的分配系数差异)分离设计调节pH正确:2错误:0pH 1.5～3.0(基于单元实验探究的规律)过程控制逆流萃取级数正确:2错误:03级(根据多级逆流萃取级数计算方法)分离设计离心萃取转速正确:2错误:01 800～2 000 r/min(基于单元实验探究的规律)过程控制离心萃取启动操作正确:1错误:0系统提示改正不得分(基于设备操作流程)操作规范离心萃取停机操作正确:1错误:0系统提示改正不得分(基于设备操作流程)操作规范葡萄糖去除率优:2合格:1不合格:0优:> 97%合格:95%～97%不合格:< 95%(基于分离质量要求)分离效果萃取提取率优:2合格:1不合格:0优:> 95%合格:93%～95%不合格:< 93%提取收率蒸发真空泵选型正确:2错误:0抽气速度20～25 L/s(基于真空泵抽气速率计算方法)分离设计真空浓缩启动操作正确:2错误:0系统提示改正不得分(基于设备操作流程)操作规范冷凝温度异常控制正确:1错误:0≤28 ℃(基于工艺参数要求)过程控制真空浓缩停机操作正确:2错误:0失败或系统提示改正不得分(基于设备操作流程)操作规范浓缩提取收率优:2合格:1不合格:0优:> 97%合格:95%～97%不合格:< 95%提取收率浓缩液透射比合格:1不合格:0≥ 83%(基于分离质量要求)分离效果浓缩液的产物浓度合格:1不合格:0≥ 90 g/L(基于分离质量要求)分离效果产物粗分离环节总分28
实施正确的操作步骤解决复杂工程问题的能力。
2.3.3 实验软件架构
整个仿真实验的软件系统分为4个层级(图2),其中支撑层、仿真层和数据层位于服务器中,师生通过浏览器登录实验网页,客户端无需安装专属程序或插件。使用者通过网络与系统进行数据交互,完成实验并获取相关信息。软件开发采用Visual Studio为开发工具、采用HTML5语言标准。设备场景三维建模及动画设计采用Unity3D、3D Studio Max、Animate CC、Adobe Flash。数据库采用Mysql、SQL Server,操作系统为Windows Server。
图2 虚拟仿真实验的软件架构
Fig.2 Software architecture of virtual simulation experiment
2.4 虚拟仿真实验的实施步骤与实验方法
在学生已完成《生物化学》、《微生物学》、《化工原理》等课程和《生物分离工程》主要章节学习的基础上,按照由浅入深、循序渐进的原则开展实验教学,课时安排总计4学时,其实施过程由学、练、考、评4个部分构成(图3)。
生物分离工程虚拟仿真实验的实施方法如下：
(1)线下教学演示,翻转课堂巩固基础知识
首先,教师在课堂上讲解多抗菌素分离原理并演示实验软件的使用方法(1学时),随后学生利用翻转课堂的方式开展线上自学,通过浏览相应的背景知识模块掌握相关的生物分离技术原理、影响因素、分离设备特性等专业知识,熟悉多抗菌素发酵液的组成及物性特征等背景要素。
图3 虚拟仿真实验的实施步骤
Fig.3 Implementation steps of virtual simulation experiment
(2)通过单元实验体会知识要点、启发分离思路
当学生完成背景知识学习后,教师介绍并演示单元实验的实施方法,随后学生登录进入单元实验界面,在充分了解实验目的、原理和实验步骤的基础上,基于控制变量法开展实验(1.5学时)。学生还可以在课后登录系统不受限制地重复实施单元实验,反复探究相关的规律。以微滤分离发酵液单元实验为例(图4),实验操作界面的右侧设置了pH、膜组件类型、泵频率(膜面循环流速)、操作压力、膜污染处理方式等相关分离因素。在同一因素下,学生可选择不同水平同时开展实验,系统形成单元实验报告并予以点评,便于学生掌握相关规律。单元实验还提供虚拟设备仿真操作,提升操作技能。
(3)开展综合实验,培养解决生物分离工程实际问题的能力
a-单元实验操作界面;b-单元实验结果;c-单元实验报告;d-虚拟设备仿真操作
图4 虚拟仿真实验系统单元实验操作
Fig.4 Unit experiments of virtual simulation experiment system
当学生完成单元实验后,可在教师设定的时间范围内开展综合实验(1.5学时)。整个实验分为发酵液预处理、产物粗分离、产物转化及产品精制4个环节。学生首先了解相关的分离背景、实验目的、原理、步骤,选择相应的分离路线和分离设备,以仿真操作虚拟设备的方式设置各类分离参数,操作相关设备并对分离过程进行控制,解决异常工况,消除不利因素(图5)。在实验过程中可通过知识回顾功能获取相关协助(如参数的计算方法、设备选型的原则),当操作发生严重错误,系统会以声音、文字乃至事故动画的形式予以警示,并提醒使用者重新实施操作。完成某一分离环节的实验后,使用者根据显示的阶段性分离结果,判断是否需要重做实验,获得的实验数据将作为下一环节的初始数据,如此环环相扣。
a-仪表仿真操作界面;b-实验过程监控界面;c-知识回顾提醒;d-阶段性分离结果
图5 虚拟仿真实验系统综合实验操作
Fig.5 Comprehensive experiment of virtual simulation experiment system
(4)自动生成综合实验报告,提交实验心得
学生在实验过程的操作响应及其产生的相关结果均被软件记录采集。根据每个学生的单元实验和综合实验记录,系统自动生成相关的实验报告,报告依据评分标准对相关响应和结果进行评价和打分,学生通过实验报告评估实验结果,归纳思考后提交实验心得(图6)。教师根据系统采集的相关数据和学生的反馈,通过即时通讯软件有针对性地与学生开展在线辅导与讨论,巩固教学效果。
a-综合实验结果展示;b-学生提交的实验心得
图6 虚拟仿真实验系统的综合实验报告
Fig.6 Comprehensive experiment report of virtual simulation experiment system
3 生物分离工程综合性虚拟仿真实验系统的应用与成效
生物分离工程综合性虚拟仿真实验系统(链霉菌发酵液提取多抗菌素虚拟仿真实验教学)的单机版在2019年投入小范围的教学测试,2020年获得南京工业大学二级域名网址,用于提供免费线上实验教学服务。2021年,该虚拟仿真实验系统加入江苏省高等学校虚拟仿真实验教学共享平台。该系统应用于南京工业大学生物工程、制药工程专业的《生物分离工程》课程的实验教学,累计完成680余人次的线上实验考核,软件运行平稳。目前,该实验课程已入选江苏省首批虚拟仿真实验教学一流本科课程。
课程组在没有增加《生物分离工程》课时的情况下,充分发挥线上线下混合教学的优势,通过QQ群、超星学习通课程讨论区等即时交流工具上传操作说明书和教学引导视频进行辅导,由学生自主开展为期一周的线上自学并进行单元实验的探究。以制药18级为例,89%的学生平均每天登录学习不少于1次(图7-a),学生这种高频率的自主学习行为与过去传统实验教学中“心不在焉”的状态形成了鲜明对比。1周后,学生携带笔记本电脑在课堂上进行线上综合实验考核,平均得分为82.3分。虚拟仿真实验系统的满意调查表明:78.8%受访者表示满意,18.2%的受访者表示基本满意(图7-b)。
a-登陆使用次数统计;b-使用满意度调查
图7 虚拟仿真实验系统使用情况调查
Fig.7 Investigation on the use of virtual simulation
experiment system
表2显示了学生对课程各项教学质量指标的评价得分,学生的使用感受归纳为4个方面：(1)实验环境和操作过程逼真,甚至可呈现误操作引发的安全事故,印象深刻;(2)实验设计较好地将理论知识与产业应用结合起来,促进了自主思考,加深了对专业的认知,提高了技能;(3)在线式的仿真实验可随时学随时做,节约了时间,提高了学习效率;(4)综合性虚拟仿真实验的实施,为之后完成生物工程专业实验课程中的分离提取实操积累了经验,虚拟设备的仿真操作加深了对专业实习中真实分离设备的认识。由此可见,生物分离工程综合性虚拟仿真实验系统的建设与应用促进了学生能力与素养的提升,符合“新工科”背景下的专业教学和人才培养需求。
表2 课程各项教学质量指标评价
Table 2 Evaluation of teaching quality indicators
of the course
一级指标权重二级指标满分平均得分教学目标0.14目标明确、具体、恰当77 教学各个环节与目标联系密切77 教学过程0.42体现多学科交叉,温故知新76.7内容科学严谨,理论联系实际76.5教学过程安排合理,联系紧凑76.4循序渐进,重点突出76.5传授知识与培养能力有机结合76.6练考结合,比重合理76 教学方法0.28突出学生在实验中的主体地位76.7重视调动学习的积极性和主动性76.2面向全体学生、注意信息反馈76.7实验手段合理,易实施77 教学效果0.16学生思维始终处于积极状态,启发思考87 实验成功率高,能力提升,能达到教学预期87.3总体评价得分93.6
4 结论
南京工业大学《生物分离工程》课程组以培养学生解决生物分离工程实际问题能力为教学目标,依托“互联网+”教学模式和科研转化成果,紧扣“两性一度”的金课标准,辅以精准的综合评价系统,建设在线式生物分离工程综合性虚拟仿真实验系统并应用于教学。学生通过直观的虚拟设备和仿真操作,探究分离规律,形成分离策略,自主设计分离参数,完成分离全过程。该虚拟仿真实验教学系统可解决难以开展工业尺度生物分离工程综合性实验的难题,有助于师生教学互馈,促进复合型生物技术人才的培养。
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