白藜芦醇(3,4′,5-三羟基二苯乙烯,resveratrol,RES)为多酚类抗毒素物质,广泛出现于葡萄、花生和浆果等植物中,具备各种代谢功能[1]。1997年《Science》杂志[2]报道了它的抗癌作用,包括它在肿瘤起始、促进和进展阶段的强大抗癌活性,从而引发了人们对其生物活性和健康益处的深入研究。同时,RES具有许多药理学活性,能够维护神经系统,调控免疫体系,调节抗氧化防御系统,抑制肿瘤增长,减轻体重等[3]。许多流行病学研究表明,RES在预防某些疾病方面有效,如心血管疾病和癌症[4]。此外,大量实验研究表明,RES可以通过氧化还原/炎症/免疫信号通路以及脂肪和葡萄糖代谢之间的相互作用,预防多种疾病[5]。上述研究使得RES成为降血糖领域的研究热点。本文就RES在降血糖方面的作用,从体外到体内的研究进行全面、最新的综述,同时阐明RES可能的分子机制,以期对RES有全面的了解,为其开发利用提供参考依据。
1 RES降糖作用研究
1.1 RES降血糖的实验研究
实验研究多使用啮齿类动物作为动物模型,研究RES在降血糖方面的作用,因为它们有着与人体遗传性和生理学特点相似的特征,而且更容易控制血糖水平。WANG等[6]采用2型糖尿病db/db小鼠为动物模型,将RES与饲料混合,连续口服12周,发现RES可以通过激活5′-单磷酸腺苷激活的蛋白激酶[adenosine 5′-monophosphate(AMP)-activated protein kinase, AMPK]抑制高糖条件下氧化应激介导的细胞凋亡,稳定体内血糖状态,减轻糖尿病小鼠肾脏组织中的氧化应激和细胞凋亡。SZKUDELSKA等[7]研究了一种非肥胖的2型糖尿病GK大鼠模型,并以SD大鼠当作对照组,在持续10周的治疗期间,发现RES(20 mg/kg b.w.)可以抑制糖尿病大鼠骨骼肌中炎性标志物含量的增加,并缓解GK大鼠肝脏中白细胞介素1β(interleulzen-1β,IL-1β)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)的含量升高,说明RES治疗可以缓解GK大鼠的炎症和氧化应激。DARWISH等[8]以链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)诱导的1型糖尿病小鼠为模型,腹腔注射RES(50 mg/kg)12 d,得到RES可以显著恢复STZ诱导后扭曲的生化、物理和氧化应激参数;抑制了胰岛CXC趋化因子配体16(C-C-X motif chemokine ligand 16,CXCL16)/核因子NF-κВp65的表达,说明RES可能是通过此通路达到改善1型糖尿病的作用。另有研究以高脂饮食诱导的糖尿病小鼠为模型,连续10周腹腔注射RES(15 mg/kg),发现RES能降低高脂饮食小鼠的血糖、甘油三酯和体重,改善胰岛素抵抗(insulin-resistance, IR),起到降低血糖的作用[9]。以上研究表明,RES在不同类型糖尿病小鼠模型中起到降低血糖的作用,维持体内血糖稳定。
1.2 RES降血糖的临床研究
除了各种体外和体内实验研究显示RES具有降低血糖的有效性外,还有许多临床试验表明RES在降血糖方面具有潜在的益处。MAHJABEEN等[10]将94名糖尿病患者分为RES组和纤维素胶囊组,每天服用1次,持续24周后,与纤维素胶囊组相比,补充RES组的血糖、胰岛素、IR、丙二醛、高敏C反应蛋白、TNF-α和白细胞介素-6(IL-6)显著降低;且在服用期间没有副作用;结果表明,RES有助于通过降低IR改善血糖控制。另有研究表明,在45～59岁糖尿病患者中,RES对血糖浓度、糖化血红蛋白含量和胰岛素水平有显著的剂量-反应效应;对于60岁以上的患者,口服RES将会引起IR指数的变化;且60岁及以上的患者需要比年轻患者更高的剂量的RES才能达到有益的效果[11]。RES口服或静脉注射时吸收率约为70%,尽管其生物利用度较低,但体内实验表明其有效性可能是由于肝脏中葡萄糖糖醛酸和硫酸盐复合体转化为RES代谢物,并在肠道中重新吸收后,在肝脏和肠道循环中充分发挥RES的疗效[12]。同时,需要注意的是RES每天摄入5 g,连续服用1个月,可被很好地耐受,但每天消耗剂量小于1 g可能需要限制剂量,因为它会引起副作用[13]。
2 RES降糖作用机制研究
研究发现,RES可以通过多种途径发挥降血糖作用[14],如抑制糖异生、抑制糖苷酶活性、促进胰岛素合成与分泌、调节肠菌群、抗氧化应激、抗炎症反应等多种方式,降低血糖水平。
2.1 RES对糖代谢的影响
2.1.1 抑制糖异生
肝脏是葡萄糖代谢的主要器官,负责糖异生,肝糖异生障碍会引起的肝脏葡萄糖输出增加,引起肝脏IR的主要原因[15]。糖酵解是为机体提供能量的主要代谢途径之一,这个过程包含多种酶,如丙酮酸激酶、磷酸果糖激酶和己糖激酶等,可将葡萄糖转化为丙酮酸[16]。丙酮酸可以进入三羧酸循环,完全代谢成CO2,产生还原态烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和还原型黄素腺嘌呤二核苷酸,以进行氧化磷酸化;另一方面,丙酮酸在O2存在的情况下,也可以发酵成乳酸,不产生腺苷三磷酸,但可以再生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸,这就是通常所说的有氧糖酵解[17]。糖原分解通常是指肝糖原的分解,在糖原磷酸化酶的作用下,将糖原葡萄糖分解生成1-磷酸葡萄糖,之后在葡萄糖磷酸变位酶作用下转变为6-磷酸葡萄糖,最后在葡萄糖-6-磷酸酶(glucose-6-phosphatase, G6Pase)作用下生成葡萄糖[18]。糖异生是糖酵解的逆反应,由非碳水化合物碳底物产生葡萄糖的过程,在这个过程中,葡萄糖-6-磷酸是由乳酸、甘油和氨基酸等前体产生的,然后由G6Pase水解为葡萄糖[19]。因此,控制肝脏中糖原的分解以及糖异生和糖酵解途径中关键酶的活性对维持正常的血糖状态十分重要[20]。SUN等[21]研究了RES对达格列酮诱导的糖异生调节作用,结果表明,RES可抑制达格列酮诱导的磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和G6Pase的mRNA和蛋白表达上调,激活叉头转录因子O1(forkhead box transcription factor O1, FoxO1)蛋白,揭示了RES通过激活磷酸化激活磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3 kinase, PI3K)/丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(serine-threonine protein kinase, AKT)通路,进而抑制FoxO1的激活,从而减轻糖异生的机制,可以在2型糖尿病治疗中取得更好的降糖效果。
2.1.2 抑制糖苷酶活性
α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶在稳定餐后血糖水平中具有重要的作用[22]。小肠是食物消化和营养消化吸收的重要区域,小肠的消化吸收酶能够将食物中的碳水化合物水解成单糖,其主要过程为:α-淀粉酶将多糖水解为低聚糖,α-葡萄糖苷酶催化碳水化合物水解的最后一步,释放出可消化吸收的单糖[23],此外,α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶抑制剂也可以用来调节餐后血糖水平的突然增高[24]。研究表明,通过控制糖苷酶的活力,能够有效延缓葡萄糖在小肠内的溶解作用,进而明显降低餐后浓度,调节机体血糖水平[25]。丁华杰等[26]从虎杖中提取RES,并进行体外控制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶活性实验,发现虎杖RES具有良好的抑制作用,可以有效地改善血糖水平。研究发现,RES对α-葡萄糖苷酶具有显著的抑制作用,其半抑制浓度高达5.047 μmol/L,远高于阳性对照阿卡波糖组[27]。SHEN等[28]证实RES对α-淀粉酶具有竞争性抑制作用,半抑制浓度为3.62l g/mL。
2.2 RES促进胰岛素的合成和分泌
2.2.1 改善胰岛素抵抗
当健康个体的血糖水平升高时,胰岛素的分泌会被激活,从而促进葡萄糖的运输,进入肌肉细胞、肝功能细胞和脂类细胞,以储存能量,同时也会抑制肝功能中糖原的分解速度[29]。胰岛素是一种基本的多肽激素,调节血液中的糖平衡。当血浆中的葡萄糖水平增高时,胰腺β细胞会产生胰岛素,这会刺激身体内的保守信息网络系统,从而刺激葡萄糖的摄取。虽然葡萄糖是一种重要的能量来源,但血糖水平的异常升高可能会对身体造成伤害。因此,必须严格控制血液中的葡萄糖水平,而胰岛素是这种调节的关键激素[30]。在骨骼肌中,葡萄糖摄取是由4型葡萄糖转运蛋白(glucose transporters 4,GLUT4)介导的,研究发现,采用RES对高胰岛素诱导的骨骼肌细胞进行干预,可有效缓解IR;同时,RES还可增加(促进)AMPK的激活,并恢复胰岛素介导的质膜GLUT4葡萄糖转运体水平的升高[31]。AMPK是一种重要的能量调节酶,它可以通过调节GLUT1和GLUT4的转运体,显著提高肌肉细胞和其他细胞对葡萄糖的摄取,增加胰岛素的灵敏度,进而有效降低血糖水平[32]。RAI等[33]以高果糖饮食建立了糖尿病大鼠模型,RES治疗后可缓解糖尿病大鼠的IR、高胰岛素血症、高血糖、尿酸升高以及高甘油三酯血症等症状;同时,抑制大鼠肝脏中炎症成分的表达和促炎症细胞因子的转录,并且降低糖尿病大鼠的糖原含量和肝脏组织纤维化。CHEN等[34]研究发现,RES处理可显著提高3T3-L1脂肪细胞的葡萄糖摄取,并且可以改善胰岛素信号转导途径,促进细胞膜GLUT4的蓄积;此外,沉默信息调节因子1(sirtuin-1, SIRT1)蛋白水平也可以增强AMPK的磷酸化,从而提高磷酸化的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(p-AKT)水平,这表明RES可能通过SIRT1-AMPK通路参与调节葡萄糖摄取。以上研究表明,RES对靶器官的IR起到积极作用,可维持血糖稳定。
2.2.2 改善胰岛β细胞功能
胰岛β细胞是维持糖代谢平衡的关键细胞。研究表明,RES能够有效缓解1型糖尿病小鼠胰岛β细胞的死亡,并且可能是通过改善CXCL16/氧化型低密度脂蛋白通路来减轻胰岛β细胞的表达[35]。此外,吴成香等[36]的研究还发现,RES干预组口服葡萄糖耐量试验中血糖曲线面积显著下降(P<0.05),而磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(phosphoinositide-dependent protein kinase 1,PDK-1)蛋白表达也有所增加,与高糖组相比,这些结果表明,RES能够有效地改善胰岛β细胞的机能,进而有效地维持糖代谢平衡;经RES治疗后,小鼠胰岛β细胞中PDK-1和p-AKT蛋白的表达显著增加,而上清液中胰岛素水平也有所提升,这表明RES能够有效激活小鼠胰岛β细胞中的PDK-1/AKT通道,进而提高胰岛β细胞的能力。LUO等[37]研究结果表明,乙醇或许会引起大鼠胰腺β细胞功能障碍,这是因为它破坏了SIRT1-解偶联蛋白2(uncoupling protein 2, UCP2)通路,从而引起胰岛素分泌受损。相比之下,RES则可以通过调节SIRT1和UCP2的表达,从而恢复大鼠胰腺β细胞的功能,从而有效地改善胰岛素分泌的效率。XIN等[38]研究发现,RES能够有效地减轻尿酸对小鼠胰岛β细菌的损害和机能障碍,因为尿酸能够控制细胞活性,导致坏死,增强诱导型一氧化氮合酶表现,减少胰岛素分泌,而RES则通过调节微小核糖核酸-126(miR-126)和激活PI3K/AKT信号通路,有效地抵御尿酸诱导的小鼠胰岛β细胞损伤和机能障碍。王素星等[39]研究表明,RES可能通过降低内脏脂肪组织神经肽Y的表达,抑制内脏脂肪合成,减少脂质外溢、炎症因子释放,改善限食后重饲大鼠胰岛素敏感性。RES可以通过氢原子转移和质子损失电子转移机制,清除各种多种活性氧自由基/活性氮自由基(ROS/RNS)和次级有机自由基,从而保护胰岛β细胞内的生物分子免受自由基的损伤[40]。RES可以有效地改善胰岛β细胞的功能,通过促进其修复、保护、增强胰岛素敏感性以及抑制自由基的活性,从而有效地控制血糖水平,达到调节血糖的目的。
2.3 RES调节肠道菌群
2.3.1 调节肠道微生物
近年来,人们普遍认为肠道微生物在人类各种疾病中发挥着重要作用,被认为是人体的第二基因组[41]。肠道微生物菌群构成了人体中发现的最大的微生态系统,并参与新陈代谢和能量生产[42],其特征是它们的基因组中有大量代谢多糖的基因,这些基因被赋予分解碳水化合物的能力,这些碳水化合物不能被宿主和动物多糖消化或吸收[43]。因此,维持肠道微生物的平衡对机体的正常功能具有重要的作用。CAI等[44]研究表明,RES可以逆转db/db小鼠肠道微生物区中Bacteroides、Alistipes、Rikenella、Odoribacter和Alloprevotella丰度水平低等特征;改善肠道通透性和炎症。另有研究进行粪便微生物群移植,表明RES可以通过肠道微生物群的变化来改善肥胖症患者的葡萄糖稳态[45]。HUI等[46]给db/db小鼠喂食含有RES的食物10周,发现经RES处理的小鼠表现出血浆和粪便中胆汁酸成分的改变以及肠道微生物群的显著重塑,表明RES可维持db/db小鼠体内的葡萄糖平衡。
2.3.2 改善肠道屏障
肠道屏障是由闭锁小带和整个肠道中的Claudins、小肠中Paneth细胞的抗菌肽以及大肠和远端小肠中大量存在的微生物共同分泌而成的[47]。不平衡的饮食会导致肠道微生物组成的严重紊乱,进而破坏肠道屏障功能,有可能导致体内糖代谢紊乱[48]。WANG等[49]将RES-微生物群移植到高脂肪饮食喂养的小鼠中,用RES治疗的小鼠显示出微生物群组成的明显改变,主要表现在Bacteroides、Lachnospiraceae_NK4A136_group、Blautia、Lachnoclostridium、Parabacteroides、Ruminiclostridium_9等肠道菌群富集;此外,RES-微生物群能够调节脂质代谢,减少炎症并改善肠道屏障功能。PEGAH等[50]用RES治疗2型糖尿病大鼠4周后,取出肠道进行组织病理学分析、生物化学测试和氧化应激标记,RES能够使糖尿病大鼠的肠道组织学变化恢复正常。研究表明,在整个肠道和粪便中发现了大量的RES及其硫酸化代谢物;在体外Caco-2细胞的培养过程中,RES-3-O-硫酸盐明显上调了紧密连接和黏液蛋白相关蛋白的mRNA表达;表明RES及RES-3-O-硫酸盐对肠道微生物的生长和肠道屏障功能显示出卓越的调节作用[51]。
2.4 RES抗氧化应激
当身体处在正常运转状况时,人类细胞氧化和抗氧化系统会保持动态均衡。但是,如果身体的细胞氧化和抗氧化均衡被破坏,就会形成一定量的自由基[52],这些带有强烈的氧化物性,可能会对人类身心健康构成严重的威胁。当自由基的清除能力低下或过量时,会对身体中蛋白质和组织构成严重的损伤[53]。此外,细胞氧化应激还会阻碍胰岛素的信息传递,引发IR;同样,它还会损伤胰岛β蛋白质的功能,进而阻碍胰岛素的人工合成和释放,最终引发体内血糖浓度增高[54]。RES具备多重抗氧化作用[55],它能够消除自由基、降低ROS的形成,激发内源性抗氧化酶,利用各种信号通路促进抗氧化物分子的表现,诱导自噬,进而减缓糖尿病小鼠肾组织的氧化应激和细胞凋亡。此外,有研究还发现,RES可通过激活AMPK/p38丝裂原活化蛋白激酶/核因子红血球相关因子2(nuclear erythroid 2-related factor 2,Nrf2)信号通路抑制氧化应激,减轻心肌缺血/再灌注损伤[56]。
2.5 RES抗炎症反应作用
研究发现,脂多糖处理可以促进发炎反应速度,而RES的加入则可以显著降低TNF-α、白细胞介素-8(IL-8)和单核细菌趋化蛋白质MCP-1的表现。此外,RES处理还会引起蛋白质乙酰化和甲基化模式的显著变化,这表明脱乙酰酶的诱导和去甲基酶活性的降低主要是由细胞核因子(nuclear factor κB, NF-κB)和Janus激酶/信息转导和转录激活因子(JAK/STAT)信号介导的调控级联化学反应所致。研究表明,RES可以抑制细胞免疫反应产生的促炎症因子[57],从而减少发炎[58]。NF-κB是一个关键的调整因子,它能够控制各种基因组表现,并参加炎症反应,从而有效地缓解炎症。炎症反应信息的正向传导可能会导致胰岛素敏感细菌出现IR或胰岛β细胞受损,从而引发体内产生炎症变化[59]。此外,RES通过上调氧化应激相关蛋白Nrf2的表达,下调TLR-4/NF-κB信号通路阻断炎症反应,减少细胞凋亡[60]。WANG等[61]研究表明RES可显著减少促炎介质和细胞因子的产生,增加抗炎介质的表达,从而达到对脂多糖诱导大鼠炎症反应的治疗作用。总之,RES能够调节促炎和抗炎的细胞因子和趋化因子来预防炎症。
3 展望
科学研究表明,RES含有多种机制可以有效降低血糖水平(图1)。目前,从食物中提取新型、安全和高效的糖尿病治疗因子已经成为营养健康领域的研究热点。大多数糖尿病患者通过口服西药来达到降糖目的,例如噻唑烷二酮类、美格列奈类和双胍类药物[62],但长期服用会带来严重的副作用。RES的来源十分广阔,其含有许多生物活性,可以为降血糖药物的研究提出新的思路和方法。尽管RES在动物实验中得到了广泛的报道,但在临床试验中只有很少的报道。此外,以前的临床前研究在实验动物中使用了不同剂量的RES,这些研究中RES的不同剂量可能是由于给药途径不同、口服生物利用度低和靶点不一致所致。因此,在考虑RES的口服生物利用度后,需要在不同的模型中对RES的体内有效剂量进行优化。伴随研究的不断深入,这种基因分子机制和药物临床研究将获得更多的证明支撑。
图1 RES降糖作用机制图
Fig.1 RES hypoglycemic mechanism of action
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