溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种病因未明的非特异性、反复发作的肠道疾病，是炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)的一种，临床以腹痛、腹泻、血便和黏液脓血便为主要症状[1]。UC最初见于西欧和北美，在亚洲等国家鲜有报道；但由于饮食习惯、生活节奏等改变，中国UC的发病率快速增长，现已成为我国消化系统常见疾病之一[2]。UC的发病机制尚未明确，但最新的研究表明，遗传易感性、环境因素、免疫应答异常、肠道微生态紊乱等与其发生和发展有关[3]。饮食既是一种重要的环境因素，又是影响肠道微生物组成的重要因素，在UC发生、发展及综合管理过程中起着重要作用。饮食因素，特别是膳食纤维摄入量，与已确诊UC患者的临床发作风险有关[4]。
抗性糊精(resistant dextrin，RD)是一种以淀粉为原料、经过一系列加工纯化而成的低分子水溶性膳食纤维。因其具有较低黏度、良好的水溶性和抗消化酶解等特性，被广泛应用于食品加工及功能食品的研发等领域[5]。近年来，越来越多的研究发现，抗性糊精具有控制体重、调节血糖、降低血脂、促进微量元素吸收和调节肠道菌群等功能[6-8]，这与其不易被胃和小肠消化吸收，能够进入结肠被结肠微生物发酵利用有关。WANG等[9]使用抗性麦芽糊精干预溃疡性结肠炎小鼠，发现抗性麦芽糊精可降低肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、干扰素-γ(interferon-γ，IFN-γ)、白介素-1β(interleukin -1β，IL-1β)和IL-17的水平并减轻肠道炎症。然而关于抗性糊精对溃疡性结肠炎小鼠肠黏膜屏障及肠道菌群影响的研究较少。
本研究以雄性C57BL/6 J小鼠为对象，采用葡聚糖硫酸钠(dextran sulfate sodium，DSS)诱导建立急性溃疡性结肠炎小鼠模型，探讨抗性糊精对小鼠肠道损伤的保护作用，并从肠道菌群的角度分析可能的机制。旨在为IBD的防治提供营养学思路，为进一步拓宽抗性糊精应用范围提供一定的依据。
1 材料与方法
1.1 主要材料与试剂
抗性糊精，由山东百龙创园生物科技股份有限公司提供，其主要组分如下：膳食纤维92.8%，蛋白质0.8%，脂肪1.8%，水分4.6%；DSS(分子质量36～50 kDa)，美国MP；粪便隐血检测试剂盒(联苯胺法)，北京雷根生物；小鼠血清TNF-α、IL-6、IL -1β检测试剂盒，北京索莱宝；多聚甲醛组织固定液、苏木素-伊红(hematoxylin and eosin，H&E)染色试剂盒和免疫组化检测试剂盒，武汉赛维尔生物；兔抗黏蛋白2(mucin 2，MUC2)、闭锁蛋白(Occludin)、闭合蛋白-1(Claudin-1)和闭锁小带-1(zonula occludens-1，ZO-1)，武汉三鹰；山羊抗兔IgG辣根过氧化物酶标记的二抗，北京中杉金桥。
1.2 主要仪器与设备
BSA224S-CW 电子天平，北京赛多利斯；5430R 离心机，德国Eppendorf；AS全自动组织脱水机、AS自动切片染色机，美国Thermo Fisher Scientific；EC350-1包埋机、HM325切片机，德国Microm；光学显微镜，日本Olympus；Infinite M200Pro多功能酶标仪，瑞士TECAN。
1.3 实验动物
30只7周龄的无特定病原体(specific pathogen free, SPF)级C57BL/6 J雄性小鼠，北京维通利华实验动物技术有限公司。生产许可证号：SCXK(京)2021-0006。所有小鼠饲养在温度20～25 ℃、相对湿度55%～65%、12 h光照/12 h黑暗循环的环境中。本动物实验过程均严格遵守山东大学公共卫生学院伦理委员会相关规定。
1.4 实验方法
1.4.1 动物模型的建立与处理
适应性喂养7 d后，将小鼠随机分为3组(n=10)：对照组，模型组(DSS)和抗性糊精组(DSS_RD)。对照组小鼠自由饮无菌水，模型组和抗性糊精组小鼠自由饮3% DSS水；同时，对照组和模型组每天灌胃生理盐水(10 mL/kg体重)，抗性糊精组灌胃RD水溶液(根据人适宜摄入量，按小鼠与人体表面积比等效剂量换算比率计算得到，即3.25 g/kg体重)，持续7 d。实验期间观察小鼠活动情况、毛色变化、大便性状、颜色及有无出血等情况，于第8 天麻醉处死小鼠，内眦取血后，取出结肠，拍照并测量长度，收集结肠内容物，取脾脏并称重。
1.4.2 疾病活动指数(disease activity index，DAI)
每日记录小鼠的体重，根据小鼠粪便隐血试剂盒说明书的操作步骤检测小鼠粪便隐血情况和观察小鼠的粪便性状，给每只小鼠计分。参考STEVCEVA等[10]报道的计分规则，DAI评分为3项分数的加和。
1.4.3 H&E染色及病理损伤评价
取小段固定于多聚甲醛固定液中的结肠组织，经脱水、包埋、切片和烘片等步骤制成4 μm厚的石蜡切片，经H&E染色后于光学显微镜下观察。每组选择3 张切片拍照，采用盲法，参考CHASSAING等[11]方法，对小鼠结肠病理组织损伤进行评分。
1.4.4 酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)
内眦取血于1.5 mL EP管中静置2 h，后于4 ℃下，3 000 r/min离心15 min，收集上清液。按照ELISA检测试剂盒说明书的实验步骤，分别检测各组小鼠血清TNF-α、IL-1β和IL-6水平。
1.4.5 免疫组织化学
将小鼠结肠组织石蜡切片脱蜡至水后，使用柠檬酸缓冲液进行抗原修复。随后将切片放入3% 过氧化氢溶液阻断内源性过氧化物酶。封闭后，孵育MUC2、Occludin、Claudin-1和ZO-1一抗，4 ℃过夜，滴加辣根过氧化物酶标记的二抗；滴加显色液，在显微镜下控制显色时间。终止显色后，苏木素复染细胞核，脱水封片，显微镜下观察切片。
1.4.6 16S rRNA高通量分析
小鼠结肠内容物16S rRNA基因测序分析由上海美吉生物医药科技有限公司进行。使用FastDNA Spin试剂盒提取结肠内容物细菌DNA，对V3～V4区域基因序列的主要PCR产物进行电泳、染色、纯化和定量，在Illumina MiSeq平台上进行测序。使用QIIME2 dada2或Vsearch软件的分析流程进行序列去噪，将相似度在97%以上的基因测序数据归为操作分类单元(operational taxonomic unit, OTU)。采用未加权UniFrac主成分分析、未加权 UniFrac组间差异比较分析，在QIIME和R软件中进行分析和作图。
1.5 数据处理与分析
采用SPSS 25.0软件进行统计分析，实验数据用平均值±标准差表示。组间比较采用单因素方差分析，LSD或Dunnett’s法作多重比较检验。P<0.05时，差异具有统计学意义。GraphPad Prism 9.0作图。
2 结果与分析
2.1 抗性糊精对溃疡性结肠炎小鼠疾病症状的影响
体重下降，精神萎靡，DAI评分升高，结肠缩短，脾脏肿大是溃疡性结肠炎小鼠的典型症状。实验期间，对照组小鼠毛色光亮，精神状态良好，粪便颗粒分明；模型组小鼠精神不振，食欲下降、腹泻，隐血试验阳性；抗性糊精组小鼠粪便变软，活动范围变小，食欲略下降。体重变化如图1-a所示，对照组小鼠体重平稳增加，模型组和抗性糊精组小鼠在3% DSS诱导的前4 d，并未观察到体重下降。但第4天后，模型组小鼠体重急剧下降，而抗性糊精组小鼠体重下降较缓慢；第7 天，抗性糊精组小鼠体重[(20.35±0.738) g]明显高于模型组[(18.78±0.601) g]。如图1-b所示，DSS造模后，小鼠的DAI呈上升趋势。模型组小鼠的DAI评分较高，第4～5天快速增高，但给予抗性糊精干预的小鼠实验期间的DAI评分缓慢上升，第7 天DAI评分显著低于模型组(P<0.05)。如图1-c和1-d所示，与模型组相比，给予抗性糊精干预可显著恢复小鼠的结肠长度(P<0.05)。抗性糊精组小鼠脾脏质量[(0.094±0.016)g]显著低于模型组[(0.114±0.011)g](图1-e)。综上所述，抗性糊精可缓解急性UC小鼠体重下降、DAI评分升高、结肠缩短和脾脏肿大等疾病症状。
a-体重；b-DAI；c-结肠大体图；c-结肠长度；e-脾脏质量
图1 抗性糊精对溃疡性结肠炎小鼠疾病症状的影响
Fig.1 Effects of resistant dextrin on symptoms of ulcerative colitis mice
注：*, P<0.05；**, P<0.01;***, P<0.001(下同)
2.2 抗性糊精对溃疡性结肠炎小鼠结肠病理的影响
小鼠结肠组织切片H&E染色结果如图2-a所示，相应的病理组织学评分如图2-b所示。对照组结肠黏膜完整，隐窝正常，无炎性细胞浸润；模型组结肠结构模糊，隐窝变形或消失，杯状细胞遭破坏、数量减少，黏膜固有层有炎性细胞浸润；抗性糊精组与模型组相比，可见清晰的结肠组织结构，隐窝结构可见，杯状细胞破坏程度较轻，黏膜固有层炎性细胞浸润较少。与模型组比，抗性糊精组的病理组织学评分显著下降(P<0.05)，即抗性糊精可减轻溃疡性结肠炎小鼠的结肠组织炎性损伤。
2.3 抗性糊精对溃疡性结肠炎小鼠血清炎症因子的影响
采用ELISA试剂盒检测小鼠血清炎症因子的水平，结果如图3所示。经DSS诱导后，小鼠血清TNF-α、IL-1β和IL-6水平显著升高(P<0.05)。而给予抗性糊精干预的小鼠血清TNF-α、IL-1β和IL-6水平较模型组相比，均有一定程度的下降且差异具有统计学意义。因此，抗性糊精对小鼠血清促炎因子TNF-α、IL-1β和IL-6的水平有显著的下调作用。
a-H&E染色(400×)；b-病理组织学评分
图2 抗性糊精对溃疡性结肠炎小鼠结肠病理损伤的影响
Fig.2 Effects of resistant dextrin on colonic histological of ulcerative colitis mice
a-TNF-α;b-IL-1β;c-IL-6
图3 抗性糊精对溃疡性结肠炎小鼠血清炎症因子的影响
Fig.3 Effects of resistant dextrin on serum inflammatory cytokines levels of ulcerative colitis mice
2.4 抗性糊精对溃疡性结肠炎小鼠结肠黏膜屏障的影响
肠道黏膜屏障的完整性和通透性的改变是UC发展的关键环节。利用免疫组织化学法分析了各组小鼠结肠组织MUC2和紧密连接蛋白(ZO-1、Occludin和Claudin-1)的表达情况(图4)。经DSS诱导后，小鼠结肠组织的MUC2、Occludin、Claudin-1和ZO-1的表达均下降，即UC小鼠的化学屏障、物理屏障被破坏；给予抗性糊精干预后表达显著增加，在一定程度上保护了小鼠肠道化学和物理屏障。
图4 抗性糊精对溃疡性结肠炎小鼠肠道屏障的 影响(400×)
Fig.4 Effects of resistant dextrin on intestinal barrier of ulcerative colitis mice
2.5 抗性糊精对溃疡性结肠炎小鼠肠道菌群的影响
RD是一种低分子水溶性膳食纤维，肠道微生物在降解膳食纤维和维持肠道稳态方面发挥着关键作用，因此分析了3组小鼠肠道菌群的组成及改变来探索抗性糊精发挥保护UC作用的可能机制。分别在3组随机选择5个小鼠结肠内容物样本做16S rRNA高通量测序分析。物种丰度等级曲线(图5-a)长且平滑，证实本研究中的样本物种丰富度高，且分布均匀。菌群多样性方面，α多样性指标、Chao1指数、Simpson指数、Shannon指数和Observed species指数，在3组间均无显著差异(P>0.05)(图5-b)，即经DSS诱导和抗性糊精干预后，并未影响小鼠整体细菌丰富度和群落多样性。本实验评估了抗性糊精对肠道微生物群落组成的影响，主成分分析(principal component analysis，PCA)如图5-c所示，对照组与模型组和抗性糊精组的微生物群落明显分离，表明溃疡性结肠炎小鼠肠道菌群群落明显改变；模型组与抗性糊精组的肠道微生物群落有分离但不明显，提示抗性糊精在一定程度上调节了小鼠肠道菌群的群落组成。韦恩图(图5-d)显示3组共有的OTU数目为700，对照组与模型组共有的OTU数目为501，对照组与抗性糊精组共有的OTU数目为403。
为了直观表现各组小鼠肠道微生物的组成和差异，分析了各组肠道微生物在门和属水平上的相对丰度。如图6-a所示，小鼠肠道菌群主要由Firmicutes、Bacteroidetes、Proteobacteria、TM7和Actinobacteria组成，其中Firmicutes和Bacteroidetes是各组小鼠的优势菌门。模型组小鼠的Verrucomicrobia的相对丰富度增高，抗性糊精组未见该现象。在菌属水平上，与对照组相比，模型组小鼠肠道微生物的丰富度显著下降，抗性糊精干预可部分恢复小鼠肠道微生物丰富度(图6-b)。模型组和抗性糊精组小鼠肠道Ruminococcus水平均下调，模型组小鼠的Turicibacter、Oscillospira、Odoribacter和Akkermansia丰度增加，Allobaculum和Coprococcus丰度降低。抗性糊精组小鼠的Turicibacter、Oscillospira和Akkermansia丰度下降，Lactobacillus丰度明显增多且高于对照组。肠道微生物在菌属水平的相对丰度用聚类热图表示(图6-c)。为了寻找各组小鼠的特征肠道微生物，对结肠内容物微生物进行LEfSe(linear discriminant analysis effect size)聚类和评分。各组小鼠肠道菌群进化分支图(图6-d)显示各组具有不同的微生物标记物；在菌属水平上，LEfSe分析(图6-e)显示对照组、模型组和抗性糊精组的显著差异物种分别是Ruminococcus、Turicibacter 和Lactobacillus。上述结果表明，抗性糊精改变了DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠肠道微生物组成和结构。
a-物种丰度等级曲线；b-α-多样性；c-主成分分析；d-韦恩图
图5 抗性糊精对溃疡性结肠炎小鼠肠道微生物的影响
Fig.5 Effects of resistant dextrin on gut microbiota of ulcerative colitis mice
a-门水平；b-属水平；c-聚类热图；d-进化分支图；e-线性判别效应分析评分柱状图
图6 抗性糊精对溃疡性结肠炎小鼠肠道微生物组成的影响
Fig.6 Effects of resistant dextrin on gut microbiota composition of ulcerative colitis mice
3 讨论与结论
饮食因素在UC的发生、发展和管理过程中非常重要。随着UC的发病率逐年增加，且发病年龄多为青中年、病死率低、病程反复，药物治疗副作用大，疾病负担增加，已成为发达国家和发展中国家的重要公共卫生问题[12]。抗性糊精具有良好的理化特性和功能特性，且2012年我国卫生部的第16号公告将其列为普通食品，可按需要量添加使用[13]。因此，研究抗性糊精对溃疡性结肠炎的影响，评价其保护肠道健康功能特性，对于UC的防治和饮食管理有重要意义。
本研究利用DSS诱导建立急性UC模型，小鼠体重减轻，DAI评分显著升高，结肠明显缩短，脾脏肿大，结肠组织病理显示杯状细胞数量减少、腺体破坏、有炎性细胞浸润，表明结肠炎造模成功。而同时给予抗性糊精灌胃组小鼠的疾病症状有明显的缓解，提示抗性糊精可保护肠道健康。
在溃疡性结肠炎发病过程中，肠腔内容物进入机体激活大量免疫细胞，产生的炎性细胞因子协同参与免疫细胞介导的免疫反应，进一步加重炎症的发展[3,14]。为了观察抗性糊精对机体炎症反应的影响，本研究检测了各组小鼠血清TNF-α、IL-1β和IL-6的水平。TNF-α是主要由巨噬细胞释放的内源性炎症介质，生理水平下可发挥有益作用(如免疫细胞活化)，但过度表达和分泌会破坏免疫平衡，促进机体炎症的发生发展[15]。IL-6和IL-1β在结肠炎症的进展中起重要作用，IL-6主要作用于黏膜病变，而IL-1β在初始阶段介导炎症反应[16]。本研究发现，抗性糊精可降低促炎因子TNF-α、IL-1β和IL-6水平，改善机体的炎症状态。
肠道黏膜屏障破坏是UC发病机制中的关键环节。肠上皮细胞通过紧密连接蛋白整合形成物理屏障，限制肠道内容物和微生物自由进出[17]。杯状细胞分泌的MUC2是肠道化学屏障的重要组成部分，MUC2 缺乏可导致肠道炎症并加重结肠炎[18]。与之前的报道[19]一致，本研究免疫组化结果发现DSS诱导的结肠炎小鼠肠道MUC2和紧密连接蛋白ZO-1、Occludin和Claudin-1表达下降，而抗性糊精对它们的表达有恢复作用，即抗性糊精有利于保护肠道黏膜屏障的完整性。
既往研究认为UC患者肠道菌群改变，表现为肠道共生菌和有益菌减少，致病菌和条件致病菌增加[20]。抗性糊精作为一种新型膳食纤维，有着益生元特性，可调节菌群及其代谢产物的组成。本研究结果表明，DSS诱导的结肠炎小鼠肠道微生物群落组成改变，Proteobacteria和Verrucomicrobia菌门丰度增加。Proteobacteria包含多种致病微生物群，如Helicobacter，Salmonella和E.coli，它们被认为是肠道微生物群紊乱的生物标志物[21]；Verrucomicrobia与肠道炎症呈正相关[20]。抗性糊精抑制了Verrucomicrobia的增加，但没有逆转Proteobacteria的变化。
从菌属水平的结果分析发现，模型组小鼠肠道Turicibacter，Oscillospira，Odoribacter和Akkermansia丰度增加，Ruminococcus和Lactobacillus丰度显著下降；抗性糊精组较模型组的Turicibacter，Odoribacter和Akkermansia丰度降低，Lactobacillus和Flexispira丰度明显增加。值得注意的是，先前的研究表明在UC患者和结肠炎动物模型中，Akkermansia的相对丰度显著降低[22-23]。Akkermansia是一种有效的抗炎肠道细菌，可通过促进MUC2产生增加黏液层厚度来降低肠道通透性[24]。然而，TIAN等[25]发现结肠炎小鼠中Akkermansia 的丰度增加，且与DAI评分、病理组织损伤程度和促炎因子水平呈高度正相关。其他研究也发现Akkermansia在结肠炎动物模型和结肠直肠癌患者中升高，且与UC的严重程度呈正相关[26-27]。可能Akkermansia在正常丰度条件下对肠道稳态有益，但过度增殖的Akkermansia可从有益菌转变成致病菌，进而破坏肠黏膜屏障[28]。Akkermansia在DSS诱导的结肠炎中增加，抗性糊精可以抑制其过度增殖。此外，抗性糊精组Lactobacillus水平显著增加，Lactobacillus已被广泛认为是肠道内重要的益生菌。上述结果均表明，抗性糊精可调节肠道微生物的组成，这可能与其发挥保护溃疡性结肠炎作用有关。
综上，本研究结果表明，补充抗性糊精可显著缓解DSS诱导的结肠炎。抗性糊精显著改善急性UC小鼠的体重减轻、脾脏肿大、结肠缩短、血清促炎因子水平升高和肠道黏膜屏障损伤，其潜在的机制可能与调节肠道微生物，促进肠道有益菌增殖、抑制条件致病菌和有害菌的过度生长有关。
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