Ⅱ型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是一种代谢性慢性疾病,主要的临床特征包括高血糖、体内代谢紊乱及胰岛素抵抗,若是不能有效控制其发展可导致并发症,如常见的糖尿病微血管并发症、糖尿病合并冠心病、糖尿病肾脏疾病、糖尿病性脂肪肝及糖尿病视网膜病变等,严重威胁人体生命健康。根据国际糖尿病联合会的公开数据显示,近年来我国糖尿病患者数量在不断的攀升,从2019年的总人数约为1.164亿人[1]到2021年的总人数约为1.409亿人[2],同时这也说明了我国糖尿病患病情况不容乐观,每十个人中就约有一个人正在饱受糖尿病的侵害,一定程度上影响着我国经济社会的健康发展。目前,除了注射胰岛素外,T2DM主要依靠药物降糖,但药物的过度使用会造成T2DM患者的药物依赖,无法彻底摆脱T2DM对身体的负面影响,因此寻求一种天然安全的药物替代产品是T2DM研究者逐渐关注的热点。
水苏糖是一种天然存在的低聚糖,由4个糖基构成,连接方式为α-半乳糖基(1→6)α-半乳糖基(1→6)α-吡喃葡萄糖基(1→2)β-呋喃果糖,分子式C24H42O21,分子质量为666.59,分子结构见图1。水苏糖结构中含有多个亲水的羟基,可以与水形成氢键,因此具有较好的水溶性(在20 ℃,溶解度为130 g/100 g),但是不溶于乙醚、乙醇等有机溶剂。水苏糖广泛存在天然植物中,如草石蚕[3]、地黄[4]、大豆[5]等,目前报道关于水苏糖的功效主要包括:调节肠道菌群[6]、缓解便秘[7]、降血糖[6,8-9]及提高免疫功能[10]等,但是人体涉入过量的水苏糖可能会导致胀气等不良反应[11]。
图1 水苏糖的分子结构
Fig.1 The molecular structure of stachyose
传统中药地黄用于治疗消渴疾(糖尿病)历史悠久,是传统中药中的四大“消渴”圣药之一,现代研究表明,水苏糖作为地黄中含量最高的低聚糖,也具有降血糖的功效[6,8-9]。水苏糖属于α-低聚半乳糖,但是由于人的小肠不能合成分解水苏糖所必需的α-半乳糖苷酶,因此水苏糖无法被小肠消化吸收,会直接进入大肠,从而被肠道细菌选择性利用发酵[12-13]。水苏糖是一种具有 “超强双歧因子”生物活性的新食品原料,早在2010年,水苏糖就已经被国家相关部门批准作为普通食品原料进行生产和销售[14],它可以通过高选择性来增殖双歧杆菌从而促使人体肠道的微生态系统平衡,进而对人体的营养、免疫和疾病的预防与康复发挥积极的作用。因此,关于水苏糖作用于T2DM的研究相继展开并且取得了不错的研究成果(表1),同时这些研究成果进一步表明水苏糖有望替代市面上的降糖药,成为新型天然降糖药。本文综述了水苏糖缓解T2DM的相关研究进展以及其缓解途径的可能作用机制,以期为治疗T2DM的水苏糖产品研发及相关治疗等提供理论参考。
表1 水苏糖作用于T2DM的部分研究成果
Table 1 Some research results of the effect of stachyose on T2DM
年份/年成果参考文献2013地黄水苏糖具有调节血糖和肠道菌群等功效[6]2016水苏糖配伍小檗碱能明显改善糖脂代谢紊乱且比单一成分的使用效果要好等[15]2018水苏糖可以通过调节肠道菌群来改善T2DM所引发的炎症等[16]2018水苏糖可以降低血糖并且对肝肾并发症具有一定的保护效果等[8-9]2018水苏糖联合梓醇可以有效控制体重和血糖,改善肝功能等[9]2020与单独使用水苏糖或小檗碱相比,水苏糖联合小檗碱可以通过调节肠道菌群和粪便代谢组学水平来诱导更好的糖代谢等[17]2020与单独使用水苏糖或小檗碱相比,水苏糖联合小檗碱可以通过调节肠道菌群和短链脂肪酸对维持血糖平衡和肠道稳态具有更好的效果等[18]2021水苏糖联合小檗碱可以显著改善葡萄糖代谢并重塑肠道菌群等[19]
1 水苏糖缓解T2DM及其并发症研究进展
1.1 调节血糖
T2DM的临床特征之一就是高血糖,当人体血糖水平高于正常范围值时,就有可能出现极度口渴、尿频、体重骤降及疲劳等一系列症状,引起机体不适,严重影响正常生活。T2DM患者出现高血糖的主要原因之一是胰岛素抵抗,胰岛素是机体内唯一可以降血糖的激素,当各种因素导致胰岛素促进葡萄糖摄取及利用的效率下降时,机体就会出现胰岛素抵抗。胰岛是分散在胰腺中不规则的细胞群,其中胰岛中的β细胞可以分泌胰岛素,α细胞可以分泌胰高血糖素,α细胞和β细胞在T2DM发展中均发挥着重要作用。CAO等[18]发现水苏糖联合小檗碱作用于T2DM模型小鼠时,可以有效改善胰岛素抵抗和胰岛功能;LI等[17]发现水苏糖联合小檗碱使用可以改善胰岛β细胞的功能,并且还调节了胰岛中α细胞与β细胞之间的失衡。现有研究结果从血糖及相关生理指标的调控、葡萄糖耐量等方面验证水苏糖的降血糖效果,王露[6]通过研究发现,当给T2DM模型小鼠口服300 mg/kg 地黄水苏糖后,显著降低了小鼠的血糖,陈小芳等[8]还发现水苏糖可以改善口服葡萄糖耐受能力等;而在其他相关生理指标方面,还发现水苏糖可以显著降低T2DM模型小鼠血清中的脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)、甘油三酯[16]、密度脂蛋白、胆固醇[20]等水平,以上研究结果表明水苏糖在调节血糖方面具有积极的作用。人体血糖水平是否稳定在正常范围内的关键因素之一是机体内的糖代谢是否正常,糖代谢对于人体而言至关重要,人体的生长、运动及生理活动等均与糖代谢息息相关,LI等[17]发现水苏糖联合小檗碱可以有效维持血糖平衡,并且还改善了糖代谢等;韩雨薇等[15]发现水苏糖配伍小檗碱能明显改善糖脂代谢等。所以,水苏糖可以降低因T2DM引起的高血糖及其相关生理指标,又可以联合其他中药降糖成分共同改善糖代谢、糖脂代谢、胰岛功能及胰岛素抵抗等,维持稳定的血糖水平。
1.2 增殖肠道益生菌
现代研究已表明,肠道菌群和宿主之间存在着互惠互利的关系,一方面宿主可以为肠道菌群提供合适的生存环境,另一方面肠道菌群及其代谢产物可以影响宿主的新陈代谢等生理活动,根据对宿主产生的效应不同,可将肠道菌群分为肠道益生菌、条件致病菌和致病菌等,其中肠道益生菌是指一类对宿主有益的活性微生物总和。对于一个正常健康的宿主而言,其肠道菌群一般处在于一种动态平衡的状态,各种肠道微生物的数量、位置及生物活性等均处在正常范围内波动,但随着T2DM的发展,其肠道菌群会发生变化,而水苏糖可以有效改善这一变化。王露[6]发现地黄水苏糖可以在一定程度上恢复因患T2DM而减少的乳杆菌属(Lactobacillus)和部分正常细菌[如拟杆菌属(Bacteroides)等]的数量至正常水平附近;LIU等[16]发现水苏糖作用于T2DM小鼠后,可以选择性地增加肠道考拉杆菌属(Phascolarctobacterium)、颤螺菌属(Oscillospira)及嗜胆菌属(Bilophila)等相对丰度;LI等[17]还发现水苏糖联合小檗碱共同作用于T2DM模型小鼠时,显著增加了肠道嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)等相对丰度。
乳杆菌属是人体肠道菌群中的重要益生菌之一,包括常见的干酪乳杆菌、植物乳杆菌等,它们不仅可以分解代谢肠道内的益生元,产生有利于肠道微生态的代谢产物,而且还可以通过竞争等方式来抑制肠道致病菌的繁殖,减少肠道有害物质的产生;除此之外,还发现了部分乳杆菌属作用于T2DM时可以有效改善血糖水平,如干酪乳杆菌K11可显著调节T2DM模型小鼠的血糖[21]、植物乳杆菌S2具有辅助降血糖的功效[22]等。而水苏糖可以通过诱导植物乳杆菌RB1产生更多的α-半乳糖苷酶来水解更多的水苏糖,提高植物乳杆菌RB1糖代谢和细胞活性的同时,还高度促进了植物乳杆菌RB1的增殖[23]。拟杆菌属是人体肠道菌群的重要组成之一,它参与人体结肠中许多重要的代谢活动(如碳水化合物的发酵等),而且还是乙酸、丁酸等短链脂肪酸的重要产生者之一。临床研究表明,相对于健康成人,T2DM患者肠道中的拟杆菌属相对丰度有所升高[24];而相对于普通T2DM患者,糖尿病微血管并发症患者的患病率随着拟杆菌属相对丰度的增加而增加,拟杆菌属也被认为是糖尿病微血管并发症发展过程中的危险因素[25];除此之外,在女性T2DM合并冠心病患者中,拟杆菌属相对丰度与糖化血红蛋白、空腹血糖及胆固醇等水平呈现正相关[26]。由此可知,随着T2DM及其部分并发症的发展,肠道中的拟杆菌属相对丰度也会随之增加,而摄入适量的地黄水苏糖可以在一定程度上恢复其数量至正常水平附近。考拉杆菌属可以在人体胃肠道中大量定植,可以产生短链脂肪酸,包括乙酸盐和丙酸盐等,其相对丰度可能与宿主的代谢状态等有关,在华南地区的一份调查中发现,随着年龄的增加(1～60岁),该菌属在肠道中的相对丰度逐渐增加,并且维持在较高的相对丰度,但是在老年人(>60岁)肠道中,随着年龄增长却是呈减少趋势[27]。颤螺菌属广泛存在于人和动物肠道中,是肠道短链脂肪酸丁酸盐的产生者之一[28];此外,颤螺菌属的相对丰度变化与肠道菌群多样性、高密度脂蛋白和睡眠时间呈正相关,与空腹血糖、甘油三酯、尿酸等水平呈负相关[29]。水苏糖在增殖拟杆菌属、考拉杆菌属及颤螺菌属的同时也增加了短链脂肪酸的含量,而短链脂肪酸可以通过调节食欲、影响胰岛素分泌以及改变T2DM患者的血糖等方式来影响T2DM的发展[30]。嗜胆菌属是一种可以产生LPS的肠道细菌,它在糖脂代谢紊乱的小鼠肠道中相对丰度较低[31]。嗜黏蛋白阿克曼菌是一种人体肠道黏蛋白降解菌[32],可以分泌胰高血糖素样肽-1诱导蛋白,改善葡萄糖稳态并改善小鼠的代谢疾病[33],还可以改善糖尿病小鼠的炎症反应等[34],而肠道中嗜黏蛋白阿克曼菌相对丰度的降低与瘦型T2DM中胰岛素分泌和葡萄糖稳态的损害有关[35]。综上所述,水苏糖可以通过增殖肠道益生菌及增加其代谢产物短链脂肪酸含量来缓解T2DM及部分并发症。
1.3 缓解并发症
T2DM是一种慢性代谢疾病,可导致体内糖、脂肪、蛋白质等物质代谢絮乱,引起肝脏脂肪堆积,加重体内肝肾等器官损伤,从而诱发一系列并发症,如糖尿病肾脏疾病、糖尿病性脂肪肝等,而摄入适量水苏糖后可以有效缓解其部分并发症。陈小芳等[8-9]将水苏糖作用于T2DM模型小鼠时,发现水苏糖可以显著改善小鼠肝体比与肾体比,同时降低血清中谷草转氨酶、谷丙转氨酶、血清白蛋白、总胆红素、直接胆红素、尿素氮的水平,其中肝体比和肾体比是表明肝肾损伤程度的重要指标,血清中谷草转氨酶、谷丙转氨酶、血清白蛋白、总胆红素、直接胆红素、尿素氮等指标水平降低表示水苏糖可改善血清中肝酶及胆红素含量, 保护了肝肾等器官的损伤,从而有效缓解糖尿病肾脏疾病的发展。水苏糖联合梓醇共同作用于T2DM模型小鼠时,可以有效控制小鼠体重、肾脏重量和肝脏重量指数,并且调节了总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、谷丙转氨酶、总胆汁酸的水平;当水苏糖和梓醇比例为1∶1时,对小鼠肾重、肝重指数以及谷丙转氨酶、脲肌酐、血肌酐和肌酐清除率水平有较好的调节[9],表明水苏糖联合梓醇共同使用对于因T2DM所引起的肝肾损伤具有有一定保护作用。糖尿病性脂肪肝在临床上的特征就包括血中胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白等水平升高,而水苏糖或者联合梓醇作用于T2DM模型小鼠后,可以显著降低以上指标的水平[9,16,20]。
随着研究的不断深入,人们发现水苏糖联合其他功能成分共同使用比单独使用某一种功能成分的效果更好。LI等[36]发现水苏糖联合染料木素共同使用比单独使用染料木素或水苏糖对高果糖喂养小鼠的异常体重增加和肝脏脂肪堆积有更强的抑制作用,而肝脏脂肪堆积是导致糖尿病性脂肪肝的重要原因之一。此外,水苏糖还可以增加茶多酚的吸收和生物利用率,水苏糖联合茶多酚共同使用比单独使用茶多酚或水苏糖能更有效地改善总胆固醇、总甘油三酯、高密度脂蛋白及低密度脂蛋白的水平[37]。WU等[38]发现水苏糖联合大豆异黄酮共同使用比单独使用水苏糖或大豆异黄酮能更有效地预防高脂饮食导致的脂肪堆积、血糖异常及高血糖等,水苏糖还可以通过减轻肝脏脂质代谢紊乱、高胰岛素血症和炎症,有效改善大豆异黄酮对高脂饮食小鼠代谢综合征的预防作用。此外,水苏糖还可以通过调节肠道菌群(如恢复乳杆菌属至正常水平附近等)及其代谢产物短链脂肪酸来缓解糖尿病微血管并发症、糖尿病合并冠心病的发展。所以,水苏糖不但可以有效缓解因T2DM引起的部分并发症,而且联合其他生物活性成分共同使用时还能增强其功效,这对于水苏糖开发成新型天然降糖产品及其他功能性产品而言,都起到了积极的作用。
1.4 改善炎症
T2DM往往伴随着较低水平的慢性炎症,但是和其他感染性及自身免疫性炎症却存在着一定的区别,T2DM炎症没有发红、肿胀、发热和疼痛等临床特征,主要是炎症标志物及炎症信号通路表达发生改变等。有研究指出,T2DM导致低水平慢性炎症的原因可能与LPS的增多有关,LPS是革兰氏阴性细菌外膜的主要成分,肠道菌群紊乱会导致革兰氏阴性菌的数量增多,肠壁通透性增加,LPS在血浆中的浓度也会随之增加,大量的LPS会进入血液循环,激活CD14/Toll样受体4,释放促炎细胞因子如IL-1、IL-6、TNF-α等,进而引发机体慢性炎症反应[39]。LIU等[16]发现水苏糖作用于T2DM模型小鼠时,显著降低了胰腺中IL-6和TNF-α的基因表达水平,增加了磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(phosphoinosmde-3-kinase/protein kinase B,PI3K/Akt)信号通路的基因表达水平等。IL-6 和TNF-α都是比较常见的促炎细胞因子,有研究指出,T2DM的发展与促炎细胞因子(如IL-6、TNF-α等)的水平增加密切相关[40],所以水苏糖可以通过降低促炎细胞因子的基因表达,进而缓解T2DM炎症的发展。PI3K/Akt 信号通路是一条与细胞增殖、分化和凋亡相关的信号通路,该通路在炎症介质的激活、炎症细胞募集和免疫细胞功能中同样起着关键作用[41]。LI等[19]发现水苏糖联合小檗碱可以显著降低小鼠结肠中早期生长反应蛋白-1(early growth response protein 1,Egr-1)和肝素结合EGF样生长因子(heparin-binding EGF-like growth factor,Hbegf)的表达,并且显著提高miR-10a-5p的表达等。Egr-1是一种转录因子,参与多种细胞过程的调控,包括增殖、凋亡和分化,曾有临床研究表明,它在T2DM模型小鼠和T2DM患者的脂肪组织中高度表达[42],并且可能是通过启动并调节炎症因子的表达而参与糖尿病视网膜病变的发病过程[43]。Hbegf首次在人巨噬细胞系中发现,随着研究的不断深入,发现它还参与细胞增殖、迁移和炎症等[19]。miR-10a-5p等微小RNA是近年来逐渐被应用到疾病生理过程的分子生物标志物,之前的一份报告显示,高脂喂养可降低性腺白色脂肪组织巨噬细胞中miR-10a-5p的表达,并且用miR-10a-5p模拟物治疗后可抑制促炎反应并缓解全身葡萄糖耐量[44]。LI等[17]还发现水苏糖联合小檗碱共同作用于T2DM模型小鼠后,相对于T2DM组,水苏糖联合小檗碱共同处理组在粪便代谢物中参与炎症途径或抗生素合成的赖氨酸、L-络氨酸、白三稀B4和辣椒素水平显著降低。
短链脂肪酸是一类膳食纤维等经肠道菌群发酵后的代谢产物,其碳原子数量为2～6,如常见的乙酸、丙酸、丁酸等。动物临床试验表明,水苏糖可以通过增殖某种肠道菌群来增加肠道短链脂肪酸的水平,如摄入水苏糖大量增殖考拉杆菌属后,其肠道中乙酸盐和丙酸盐的水平也随着增加[16]等;体外发酵试验也表明,水苏糖经过人体肠道菌群发酵利用后,可增加肠道短链脂肪酸的水平,主要是乙酸和丁酸水平的增加[45]。短链脂肪酸在改善炎症方面发挥着重要作用,短链脂肪酸可以作为信号分子在细胞表面激活G蛋白偶联受体,在细胞内通过底物转运蛋白抑制组蛋白脱乙酰化酶,从而达到抗炎的目的,其中丁酸盐还可能通过抑制促炎细胞因子IFN-γ信号通路传导,抑制氨基酸(酪氨酸和丝氨酸)磷酸化、核转位来缓解肠道炎症[46]。水苏糖可以通过改变炎症标志物、炎症信号通路以及增加短链脂肪酸等方式来缓解T2DM炎症及其部分并发症。
2 水苏糖缓解T2DM的作用机制
2.1 调节肠道菌群
肠道菌群就相当于宿主体内的一个“特殊”器官,时刻提示着宿主的健康状态,当肠道菌群与宿主的生态平衡被破坏时,肠道菌群的种类、数量、比例及组成等都有可能发生变化,这种变化是肠道菌群对于宿主健康的一种“提醒”,有时候宿主健康出现了问题导致肠道菌群发生变化,有时候肠道菌群发生变化导致宿主的健康出现问题。大量的临床研究表明,T2DM及其部分并发症患者会随着病情的发展导致肠道菌群失调,肠道内环境稳态发生改变,而经过有效治疗后,其肠道菌群可逐渐恢复至正常水平状态。水苏糖作用于T2DM时,发现水苏糖可以恢复因患T2DM而减少的乳杆菌属和部分正常细菌的数量[6];选择性地增加肠道考拉杆菌属、嗜胆菌属[16]、嗜黏蛋白阿克曼菌[18]等相对丰度,并且显著降低了致病性肠杆菌科(Enterobacteriaceae)[19]及毛螺菌科(Lachnospiraceae)等相对丰度[17]。LIU等[16]发现水苏糖可以通过调节肠道菌群来改善因T2DM所引起的炎症,并且拟杆菌门、颤螺菌属等相对丰度变化与胰腺中IL-6、TNF-α的基因表达水平呈现显著负相关,与 PI3K/Akt 信号通路的基因表达水平呈现显著正相关。将糖尿病小鼠的粪便细菌移植到无菌小鼠体内后可引起糖尿病样改变[47],相反,将正常小鼠的粪便细菌移植到糖尿病模型小鼠体内可以改善肠道菌群组成等[48]。XI等[49]将婴儿肠道菌群移植到无菌小鼠体内并探究长期摄入水苏糖的影响,发现水苏糖可以显著改善肠道菌群的组成,长期摄入不同剂量水苏糖促进了不同肠道优势菌群的增加,在摄入高剂量水苏糖后,肠道菌群中双歧杆菌的相对丰度比嗜黏蛋白阿克曼菌的增加更为显著。除此之外,水苏糖还可以增殖某些特定肠道菌群(如考拉杆菌属、拟杆菌属及颤螺菌属等),影响肠道菌群代谢产物短链脂肪酸的水平,通过影响肠道短链脂肪酸的水平来发挥其益生功能。所以,水苏糖可以通过调节肠道菌群的种类、相对丰度及代谢产物水平等方式来缓解T2DM及其部分并发症。
2.2 改善能量循环
T2DM临床特征之一是体内代谢絮乱,可导致一系列并发症,如何有效改善体内代谢,将碳水化合物、脂质及蛋白质等代谢循环恢复至正常水平,也开始逐渐成为人们研究如何缓解T2DM及其并发症的热点,而关于水苏糖在这方面上的研究也取得了不错的研究进展。LIANG等[20]通过研究发现,与T2DM模型大鼠组相比,水苏糖处理组在尿液代谢组学分析中总鉴别出21种差异代谢物,其中水平显著提升的代谢物包括柠檬酸、苹果酸、α-戊酮二酸等;并且结合KEGG通路富集分析发现,主要影响水苏糖缓解T2DM的信号通路包括柠檬酸循环[即三羧酸(tricarboxylic acid,TCA)循环]等。胰岛素的绝对或相对缺乏在糖尿病相关的代谢紊乱中起主要作用,可导致肝脏糖酵解和糖原合成减少,而柠檬酸是糖酵解途径所需的NAD+的来源之一;在肝脏中,柠檬酸可以通过满足糖酵解途径所需的NAD+来调节糖酵解和糖异生,从而起到调节血糖水平的作用。TCA循环是发生在线粒体内膜中的关键代谢途径,连接各种合成代谢和分解代谢生化途径,调节电子传递链,最终通过产生ATP产生能量。脂肪酸降解和糖酵解的最终产物包括在TCA循环中,而TCA循环中间体参与氨基酸的合成和降解,其中柠檬酸、苹果酸、α-酮戊二酸等是TCA循环中的主要中间体。在之前的一项研究结果显示,在通过饮食诱导的高脂血症/糖尿病动物试验中,其尿液中的柠檬酸、苹果酸、α-酮戊二酸水平显著降低[50],而经水苏糖处理后的T2DM模型小鼠,其尿液中的柠檬酸、苹果酸、α-戊酮二酸等水平显著升高,表明水苏糖可以通过改善代谢代谢来缓解T2DM及其并发症。LI等[17]发现水苏糖联合小檗碱共同作用于T2DM模型小鼠后,相对于T2DM组,水苏糖联合小檗碱共同处理组在粪便代谢物中的糖异生关键底物丙酮酸水平显著降低。糖异生是指生物体将多种非糖物质(非糖前体)转变成葡萄糖或糖原的过程,其中主要非糖前体包括乳酸、丙酮酸、氨基酸及甘油等。糖异生是人体血糖主要来源之一,也是人体常见能量代谢之一,有研究发现,在新诊断患有T2DM并还没进行任何药物治疗的青少年患者中,糖异生的增加是造成空腹高血糖和肝胰岛素抵抗的主要原因,同时糖异生的增加还是T2DM早期病理特征之一[51],而且肝脏糖异生还是维持体内血糖稳态的重要代谢过程[52]。水苏糖可以通过增加柠檬酸、苹果酸及α-戊酮二酸的水平,改善TCA能量循环,又可以联合小檗碱通过降低非糖前体丙酮酸的水平,影响糖异生代谢过程,最终达到有效缓解T2DM及其部分并发症的目的。
2.3 增强肠道屏障
肠道屏障是指肠道能够防止肠内的有害物质如细菌和毒素穿过肠黏膜进入人体内其他组织、器官和血液循环的结构和功能的总和。当肠道屏障完整性受损时,上皮细胞之间紧密连接受到破坏,就会出现极微小的间隙,使得一些原本不能穿过肠壁的物质进入身体循环,从而产生对于机体不利的影响,同时这对于T2DM及其部分并发症的发展而言至关重要。紧密连接是肠上皮细胞间的主要连接方式,而紧密连接蛋白是构成肠道黏膜屏障、决定肠壁通透性的重要蛋白质分子,其中Occludi和ZO-1等是构成细胞间紧密连接的重要蛋白分子,在维持细胞极性和紧密连接屏障功能方面起着重要作用。肠道菌群附着在肠道屏障上,除了肠道菌群絮乱最终导致肠道屏障通透性增大外,还有研究发现,高血糖也可以通过改变紧密连接完整性等方式导致肠道屏障发生改变[53]。XI等[54]发现水苏糖可以通过嗜黏蛋白阿克曼菌来增加紧密连接蛋白(如Occluding和ZO-1)和杯状细胞的表达。杯状细胞通过分泌黏蛋白MUC2来维持肠道黏膜的外体液平衡,增强肠道的免疫能力,参与肠黏膜屏障的形成。嗜黏蛋白阿克曼菌可以降解肠道黏蛋白MUC2[32],水苏糖的摄入使嗜黏蛋白阿克曼菌增殖,从而增加降解黏蛋白MUC2的水平,而降解产物丙酸可通过一系列信号通路调节杯状细胞分泌MUC2,最终导致杯状细胞和黏蛋白数量增加[54]。所以,水苏糖摄入在增殖嗜黏蛋白阿克曼菌的同时,还增加杯状细胞和黏蛋白的数量,使其处于一个动态平衡的状态,从而增强了肠道屏障。在长期使用抗生素治疗过程中,肠道益生菌会大量流失,从而导致肠道致病菌滋生并最终导致肠道菌群失调,而肠道菌群失调与肠道屏障的平衡紊乱息息相关,XI等[55]发现水苏糖可以改善青霉素摄入后的肠道菌群,加强了嗜黏蛋白阿克曼菌等细菌与其他肠道细菌的共生关系,还能提高Occludin、ZO-1表达和分泌型免疫球蛋白A的水平,改善肠黏膜紧密连接,增强肠道屏障和免疫力。
3 总结与展望
结合目前研究表明,水苏糖缓解T2DM及其部分并发症的方式包括调节血糖及其相关生理指标和肠道菌群;改善炎症反应、能量代谢水平及胰岛素抵抗等。虽然关于水苏糖作用于T2DM的研究大都还停留在动物临床试验上,且已有的动物临床试验的周期相对较短,也未就长期食用水苏糖对T2DM的影响进行研究,但是随着科学技术的不断发展创新,人们对其研究不断深入,关于水苏糖缓解T2DM的作用机制更加清晰明朗,相信在不久的将来,水苏糖会成为一种缓解T2DM的天然功能性康复食品。
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