水凝胶是一种由聚合物交联形成的具有三维网络结构的柔软亲水材料[1]。基于聚合物组成和排列顺序的不同,水凝胶被赋予了多种特性:溶胀性、生物降解性、高氧渗透性、高度多孔性,以及对pH、温度或其他刺激的敏感性[2]。通过对传统水凝胶网络结构进行修饰,可以制备得到刺激响应型水凝胶。这种响应型水凝胶具有独特的溶胀、收缩和降解特性,将其作为活性成分的递送载体,可以实现对活性成分控制释放[3-4]。
金属纳米颗粒尺寸通常介于1～100 nm,具有高比表面积和高化学活性[5],可提供丰富的活性成分负载位点,因而具有高效的活性成分载荷能力。此外,金属纳米颗粒还具有靶向选择性,可以特异性地将活性成分进行靶向释放,实现食品功能成分的精准递送[6]。研究表明,金属纳米颗粒与刺激响应型水凝胶结合可提升其活性成分递送性能,这是由于水凝胶的多孔网络结构可对金属纳米颗粒进行固定,避免纳米颗粒发生团聚[7]。同时,刺激响应型水凝胶具有良好的环境响应性,可以促使金属纳米颗粒中负载的活性成分在不同环境条件下控制释放[8]。因此,将金属纳米颗粒与刺激响应型水凝胶进行复合对实现活性成分的高效负载和智能递送体系的构建具有巨大潜力。
论文综述了金属纳米颗粒-刺激响应型水凝胶复合材料的特点、种类和制备方法,总结了近年来负载活性成分的金属纳米颗粒-刺激响应型水凝胶的应用进展,并对其未来发展前景进行展望。
1 金属纳米颗粒-刺激响应型水凝胶复合材料的特点与种类
刺激响应型水凝胶是指对水凝胶聚合物链进行修饰后得到的具有刺激响应性能的水凝胶。刺激响应效应的引入有助于增强水凝胶的功能,扩大水凝胶的应用范围,如通过改变水凝胶的膨胀或降解行为,可以实现递送活性成分的控制释放。将触发活性成分从响应型水凝胶中释放的外界刺激进行分类,可以分为物理刺激(温度、电场、磁场、光等)、化学刺激(pH、气体、氧化还原剂等)和生物刺激(DNA、酶、葡萄糖、ATP等)。
研究表明,在刺激响应型水凝胶网络中引入对pH[9]、温度[9]、光[10]等敏感的基团,使它们能够随相应环境发生体积变化(可逆性溶胀或收缩或发生降解),将包裹于其中的活性成分滞留或者释放。刺激响应型水凝胶的活性成分控制释放原理如图1所示。
图1 刺激响应型水凝胶的活性成分控制释放原理图[11]
Fig.1 Schematic diagram of controlled drug release of responsive hydrogel[11]
表1简要概括了刺激响应型水凝胶对常见环境刺激物的活性成分控释机理。
表1 刺激响应型水凝胶对环境刺激的响应机理
Table 1 Response mechanism of stimulus-responsive hydrogels to environmental stimuli
刺激类型环境刺激物响应机理物理刺激温度改变聚合物链上基团的疏水相互作用和氢键作用力,使水凝胶发生溶胀和收缩[9]光引入的光敏基团在适宜光照下(紫外线、可见光、近红外光)可逆地改变水凝胶的流动形态[9]电场电场改变水凝胶基质中的电荷分布,引起可逆溶胀和去溶胀[9]磁场外加磁场改变水凝胶孔隙和溶胀[9]化学刺激pHpH变化导致聚合物链上电荷的变化,离子浓度差导致水凝胶网络中氢键断裂或形成[9]气体CO2选择性地与水凝胶聚合物链上的某些基团(如叔氨基、胍基等)发生反应,使它们转化为亲水物质,改变水凝胶溶胀性能[12]氧化还原剂电荷转移形成复合物,改变水凝胶形态[13]生物刺激DNA单链(ss)DNA接枝的水凝胶探针在ssD-NA存在的情况下表现出肿胀[14]酶特定酶导致水凝胶聚合物链的侧链被切割,水凝胶形态变化,发生降解[15]葡萄糖水凝胶随着葡萄糖浓度的增加而表现出溶胀;葡萄糖氧化酶引起pH变化,导致可逆的溶胶-凝胶转化[9]ATP用结合ATP的适体掺入的DNA基序功能化的聚合物纳米载体在富含ATP的环境中,通过构象转换选择性地释放阿霉素[16]
金属纳米颗粒包括Ag、Au、Fe3O4、ZnO(绿色来源)等,它们对光、热、磁、化学等环境刺激物也具有一定的响应性能[17]。由此,将金属纳米颗粒与刺激响应型水凝胶杂化得到的复合材料在特定环境刺激下用于活性成分的控制释放具有良好的应用前景。根据施加的外界刺激物数量,可以将复合材料分为:金属纳米颗粒-单一响应型水凝胶、金属纳米颗粒-双重响应型水凝胶和金属纳米颗粒-多重响应型水凝胶3类,下文将对这3类复合材料进行简要介绍。
1.1 金属纳米颗粒-单一响应型水凝胶
单一响应型水凝胶是指三维网络结构中只含有一种能响应外界环境刺激基团的水凝胶。金属纳米颗粒-单一响应型水凝胶复合材料,有效地将金属纳米颗粒的活性成分高效荷载和靶向递送能力与刺激响应型水凝胶对环境刺激的响应性能结合。如GEORGE等[18]利用组氨酸改性壳聚糖,得到具有pH刺激响应性的水凝胶,然后包埋氧化锌纳米颗粒(zinc oxide nanoparticles, ZNPs),实现植物天然活性成分多酚物质(姜黄素、柚皮素和槲皮素)的靶向递送。ANAGHA等[19]通过将ZNPs嵌入甘蔗渣衍生的纤维素中,制得具有高亲水性的可再生纤维素水凝胶,该水凝胶表现出一定的pH响应性能,提高了姜黄素的负载效率和释放性能,与纯纤维素水凝胶相比,该水凝胶的姜黄素释放增强高达75%。金属纳米颗粒-磁响应型水凝胶复合材料则是将磁性金属纳米颗粒掺入水凝胶基质中制备而得,它能随轻微的磁场变化改变自身特性(发生收缩、膨胀或弯曲),从而实现对活性成分的控制释放[20]。此外,金属纳米颗粒-pH响应型水凝胶可以通过肿瘤微环境[21]、发炎组织/伤口[22]的pH变化,来触发水凝胶与pH相关的溶胀和去溶胀过程,金属纳米颗粒则实现荷载活性成分的靶向递送。如KAMRAJ等[23]将铁酸钙纳米颗粒引入到香兰素改性的壳聚糖水凝胶网络中,提高了疏水成分姜黄素的包封效率,同时实现了姜黄素的磁性控制释放,该种复合材料表现出良好的抗癌性能。
1.2 金属纳米颗粒-双重响应型水凝胶
双重响应型水凝胶能够同时对2种外界刺激产生响应,比如pH/光、光/热、磁/热、光/氧化还原等[24]。在活性成分递送方面,双重响应型水凝胶可以表现出比单一响应型水凝胶更加精准的递送效果,因此具有更好的应用性能。
研究表明,壳聚糖和硫酸软骨素2种多糖带有相反的电荷,由它们制备的复合水凝胶带有一定的负电荷或正电荷基团,表现出不同的肿胀行为,具有pH响应性[25]。DE FREITAS等[26]将银纳米颗粒(silver nanoparticles, AgNPs)引入到此类复合水凝胶中,赋予其光响应性,使其能在可见光照射下提高负载活性成分姜黄素的可用度,对人结肠癌细胞Caco-2产生抑制作用。TANG等[27]研究团队采用原位沉积法制备含Fe3O4纳米颗粒的磁性双重网络(magnetic double network, M-DN)水凝胶,其在交变磁场(alternating magnetic field, AMF)下具备良好的磁热响应性能,能有效释放维生素B12(图2)。
图2 维生素B12通过M-DN水凝胶在AMF下加速扩散示意图[27]
Fig.2 Schematic diagram of accelerated diffusion of vitamin B12 through M-DN hydrogel under AMF[27]
有研究团队以猴头菌渣为原料,在羧甲基甲壳素水凝胶基质中原位合成Fe3O4,得到一种pH/磁双重响应的智能水凝胶。通过改变Fe3O4的含量可以调节水凝胶的pH/磁敏度和溶胀度,控制5-氟尿嘧啶的体外释放[28]。WANG等[29]开发了一种可注射的MnO2纳米颗粒杂化水凝胶,其具有氧化还原和光双重响应性。该复合材料可以通过将内源性H2O2分解成O2来改善缺氧的肿瘤微环境,同时释放阿霉素(doxorubicin, DOX),实现黑色素瘤的光热化疗。
1.3 金属纳米颗粒-多重响应型水凝胶
多重响应型水凝胶能够对更多样的外界环境变化(如光/磁/酶、pH/温度/离子强度、磁/光/温度等)产生响应,表现出比单一响应型和双重响应型递送体系更好的活性成分递送效果[30]。YUAN等[31]将温敏性的聚(N-丙烯酰基甘氨酰胺)[poly(N-acryloyl glycinamide), PNAGA]作为复合体系的交联剂,利用聚酯(polyester, PE)包覆的介孔二氧化硅纳米载体(mesoporous silica nanocarriers, MSNs)负载DOX,再将Fe3O4纳米颗粒(磁响应)接枝到具有光响应的氧化石墨烯(graphene oxide, GO)上,制备得到的多重响应型水凝胶(图3)实现了DOX的可控靶向释放,其对小鼠模型中肿瘤生长的有效抑制率可达90%以上,在肿瘤精确治疗中具有良好的应用前景。还有研究团队制备了集磁性、发光和温度响应于一体的多功能聚(N-异丙基丙烯酰胺)[poly(N-isopropylacrylamide), PNIPAM]/Fe3O4-ZnS复合空心球,用于DOX的靶向递送[32]。将金属纳米颗粒-多重响应型水凝胶复合材料作为新型活性成分递送体系,能够根据实际需要,满足人体内部复杂的环境变化,实现在多种刺激下对活性成分的控制释放,具有巨大的应用前景。
图3 PNAGA-DMP(DOX-MSNs-PE纳米载体)-Fe3O4@GO纳米复合水凝胶用于肿瘤治疗的示意图[31]
Fig.3 Schematic illustration of PNAGA-DMP (DOX-MSNs-PE nanocarrier) -Fe3O4@GO nanocomposite hydrogel for tumor therapy[31]
2 金属纳米颗粒-刺激响应型水凝胶复合材料的制备方法
刺激响应型水凝胶的制备方法主要包括化学交联、物理交联和酶交联[9]。化学交联法包括自由基聚合、接枝聚合和辐射聚合[33-35]。物理交联法主要通过氢键、疏水作用和静电吸引将聚合物网络结合在一起[36]。酶交联法则利用特定的酶在聚合物网络之间产生很强的共价键来促使交联的发生[37-38]。金属纳米颗粒-刺激响应型水凝胶的制备方法主要有:共混凝聚法、溶胀收缩法、交联法、原位还原法、同步交联还原法[39]及其他物理方法[40],它们的简化制备机理如图4所示。
图4 金属纳米颗粒-水凝胶复合材料的简化制备机理[6]
Fig.4 Simplified preparation mechanism of metal nanoparticle-hydrogel composites[6]
2.1 共混凝聚法
共混凝聚法是先制备金属纳米颗粒,然后将金属纳米颗粒与刺激响应型水凝胶单体混合,利用聚合反应将金属纳米颗粒嵌入到水凝胶的聚合物网络结构中,而制备得到金属纳米颗粒复合水凝胶[41]。ZHANG等[42]将被介孔二氧化锰壳包覆的金纳米棒(gold nanorod, GNR)与温度响应型水凝胶聚(N-异丙基丙烯酰胺-共聚-丙烯酸)[poly(N-isopropylacrylamide-co-acrylic acid), PNA]的单体(N-异丙基丙烯酰胺和丙烯酸)聚合,合成具有核壳结构的GNR-MnO2-PNA金属纳米颗粒水凝胶复合物。有研究团队以壳聚糖和丙烯酸为原料,乙烯基三甲氧基硅烷为交联剂,通过加入不同量的氧化铝纳米颗粒,制备了一系列具有pH响应性能的高吸水性水凝胶,该水凝胶表现出优异的抗菌和生物降解性能[43]。
虽然共混凝聚法可以将金属纳米颗粒均匀地分布在水凝胶的网络结构中,但金属纳米颗粒在制备过程中易团聚,导致此方法制备的复合水凝胶的结构增强效果并不明显[41]。
2.2 溶胀收缩法
溶胀收缩法主要是利用刺激响应型水凝胶在不同溶液体系中表现出不同的溶胀或收缩特性,将金属纳米颗粒吸附到水凝胶表面或嵌入水凝胶网络结构中,而制备的复合材料[44]。如利用聚丙烯酰胺凝胶在水和丙酮中的溶胀收缩性质不同,来制备金纳米颗粒(gold nanoparticles, AuNPs)水凝胶复合材料。先将吸水膨胀的凝胶放置在丙酮中,使其收缩,然后将缩小的凝胶置于含有AuNPs的水溶液中吸水膨胀,最后,用水冲洗凝胶,去除表面弱吸附的纳米颗粒,其余纳米颗粒则积聚在水凝胶的聚合物网络中[45]。
利用该方法制备的复合材料具有良好的活性成分释放能力,但金属纳米颗粒的无规则吸附或嵌入,容易导致水凝胶网络结构中金属纳米颗粒分布不均匀,产生团聚现象,所以该方法也有一定的局限性。
2.3 交联法
交联法制备复合材料是先将金属纳米颗粒悬浮于未交联的水凝胶中,然后在交联剂作用下将纳米颗粒捕获在水凝胶基质中[46]。如在瓜尔胶溶液中加入硝酸银水溶液,搅拌混匀,然后向体系中加入硼氢化钠,可得到含AgNPs的智能水凝胶[47]。有研究利用上述原理成功制备得到温度响应型的钯纳米颗粒@纤维素纳米晶体/瓜尔胶水凝胶杂化体系[48]。WANG等[49]利用交联法制得具有磁、光和热三重响应性能的复合水凝胶聚多巴胺/羧甲基纤维素(carboxymethyl cellulose, CMC)-Fe3+/聚乙烯醇(polyvinyl alcohol, PVA),在该水凝胶体系中,由化学-物理共交联的PVA网络和物理交联的CMC-Fe3+网络构成互穿三重网络,使其具有良好的机械性能和多形状记忆特性。
虽然该种方法在金属纳米颗粒-刺激响应型水凝胶复合材料的合成方面应用广泛,但由于金属纳米颗粒的不稳定性,可能在水凝胶发生凝胶化之前或期间发生团聚,因此其实际应用也受到一定的限制。
2.4 原位还原法
原位还原法是通过将金属纳米颗粒的前驱体离子吸附到刺激响应型水凝胶聚合物基质上,然后在聚合物链中引入可以和该离子发生还原反应的物质,原位成核生成由基质连接的纳米颗粒,最后交联形成水凝胶制得复合材料。SZÜCS等[50]的研究发现,原位还原法制备的复合材料可以为金属纳米颗粒的形成提供良好的分散环境,并且水凝胶具有的良好均质性能,可用于吸附和稳定纳米颗粒,从根本上避免了金属纳米颗粒易聚沉的问题。此外,该方法还可以通过调整反应物的浓度来控制金属纳米颗粒的大小,使制备的金属纳米颗粒-刺激响应型水凝胶复合材料表现出更好的性能,在多个领域受到广泛关注。在BARDAJEE等[51]制备的pH敏感型银纳米复合水凝胶中,纳米银颗粒就是在水凝胶形成之前原位合成的。有研究通过原位还原反应制备纳米银,再利用碱液置换得到物理交联的纳米银/壳聚糖复合水凝胶[52]。还有研究利用原位还原法制备以N,O-羧甲基壳聚糖为载体的原位AgNPs抗菌自愈水凝胶,能有效地封闭伤口和控制感染[53]。
3 负载活性成分的金属纳米颗粒-刺激响应型水凝胶的应用
金属纳米颗粒-刺激响应型水凝胶复合材料因具有稳定、能随外界环境变化改变自身特性和生物相容性等特点,目前,作为活性成分的递送载体已在很多领域有广泛应用。
3.1 活性成分的控制释放
利用刺激响应型水凝胶对外界pH和温度变化的敏感性,可以实现复合材料自身的溶胀、收缩或降解,从而将其网络结构中负载的活性成分释放或保留,完成对活性成分的控制释放。WANG等[54]制备的pH敏感型海藻酸钠(sodium alginate, SA)/羧甲基壳聚糖(chose carboxymethyl chitosan, CMCS)-ZnO复合水凝胶微球可用于控制姜黄素在模拟胃肠道中的释放,阻止其突然暴露于碱性溶液中,提高口服姜黄素的生物利用度。基于此,SA/CMCS-ZnO复合水凝胶微球有望成为控制对碱性溶液敏感的活性成分释放的候选载体。HOOP等[55]发明了一种无线引导的磁性纳米机器,这种纳米机器由磁性镍纳米管组成,其内腔中含有一种pH响应型壳聚糖水凝胶,可以在酸性环境中选择性地释放活性成分,并在低pH环境下(如肿瘤细胞培养)显示出增强的释放性能,可用于研发针对癌细胞的智能多功能活性成分传递纳米平台。一种具有温度-pH双重响应性的复合微凝胶以AgNPs为核心,以PNA智能凝胶为外壳,可以通过改变银纳米颗粒与凝胶的配比、结构和厚度来调节具有核壳结构的复合材料对活性成分的负载量及释放行为[56]。
3.2 活性成分的靶向抗菌抗癌
金属纳米颗粒-刺激响应型水凝胶复合材料不仅可以控制活性成分的释放,还可以进行活性成分的靶向递送,目前在抗菌抗癌方面有较多的应用。如将聚丙烯酸作为水溶性多糖骨架接枝到salep(一种食用淀粉)上,纳米银在水凝胶形成之前原位合成,而制得一种pH敏感型银纳米复合水凝胶,该水凝胶表现出良好的抗菌性能,能在结肠部位靶向释放盐酸四环素[51]。WANG等[57]通过共沉淀和预凝胶的方法制备含Fe3O4核(提供磁性),负载DOX的磷酸钙壳(用于pH响应释放),以及含精氨酸甘氨酰天冬氨酸的多肽功能化海藻酸钠冠的复合材料。该核/壳/冠纳米结构,显示出良好的生物相容性,并对膀胱癌细胞表现出增强的治疗效果。LIU等[32]制备的PNIPAM/Fe3O4-ZnS是集磁、光和温度响应于一体的多功能复合材料,其中的ZnS纳米颗粒可作为追踪活性成分释放的发光标记,Fe3O4纳米颗粒赋予该体系磁响应性能,PNIPAM的存在则提供了一种热敏性能。他们的研究结果表明,AMF能够实现活性成分的远程控制释放,这种复合材料在活性成分靶向递送用于抗癌方面具有潜在的应用前景。
金属纳米颗粒-刺激响应型水凝胶复合材料除了能响应不同环境刺激进行活性成分输送外,还具有比水凝胶更好的机械性能,能保证活性成分的长期稳定输送[58-59],这一性质使其在肿瘤治疗方面具有广阔的应用前景。
4 结论与展望
近年来,姜黄素、槲皮素、柚皮素、原花青素等天然活性成分因具备良好的抗癌、抗炎、促进伤口愈合等特性,被广泛用作活性成分递送载体的递送目标。然而,植物多酚类物质性质不稳定,易受外界环境影响。因此,构建适宜的活性成分递送体系对于提高多酚类物质在不同生理条件下的稳定性和靶向释放的效率是很必要的。人体消化系统因胃肠道的pH、温度和酶等环境条件的不同,而成为一个复杂的多环境体系,在使用金属纳米颗粒-刺激响应水凝胶复合材料设计活性成分递送体系时,需要考虑活性成分在通过口腔、胃、小肠和大肠的过程中,可能会经历一系列复杂的物理和化学变化,即需要根据目标活性成分的递送需求选择合适的水凝胶基质和金属纳米颗粒。此外,必须要保证金属纳米颗粒在制备过程中稳定、不聚集,能够精确地排列在水凝胶的三维网络结构中。与此同时,必须要开展细胞实验和完整的动物实验,经过长期观察,确定这类新型活性成分递送体系不会对机体产生损害后,进行人体实验评估其有效性和安全性,评估通过的方能投入应用。
目前,部分金属纳米颗粒-刺激响应型水凝胶复合材料已处于各种生物医学应用的临床和临床前试验阶段,相信集绿色无毒、高度可生物降解、生物相容性高、靶向杀伤性强等优点于一体的新型活性成分递送体系将会在未来各大领域发挥巨大作用。
[1] TU Y J, CHEN N, LI C P, et al.Advances in injectable self-healing biomedical hydrogels[J].Acta Biomaterialia, 2019, 90:1-20.
[2] CALVERT P.Hydrogels for soft machines[J].Advanced Materials, 2009, 21(7):743-756.
[3] CHATTERJEE S, HUI P C.Review of applications and future prospects of stimuli-responsive hydrogel based on thermo-responsive biopolymers in drug delivery systems[J].Polymers, 2021, 13(13):2086.
[4] SHARMA S, JAIN P, TIWARI S.Dynamic imine bond based chitosan smart hydrogel with magnified mechanical strength for controlled drug delivery[J].International Journal of Biological Macromolecules, 2020, 160:489-495.
[5] XIA Y N, XIONG Y J, LIM B, et al.Shape-controlled synthesis of metal nanocrystals:Simple chemistry meets complex physics?[J].Angewandte Chemie (International Ed.in English), 2009, 48(1):60-103.
[6] WANG R B, BILLONE P S, MULLETT W M.Nanomedicine in action:An overview of cancer nanomedicine on the market and in clinical trials[J].Journal of Nanomaterials, 2013, 2013:1-12.
[7] 寿雯, 杨双婷, 王悦靓, 等.贵金属纳米粒子与水凝胶复合材料的制备及其在分析化学领域的应用进展[J].分析化学, 2021, 49(5):676-685.
SHOU W, YANG S T, WANG Y L, et al.Preparation of noble metal nanoparticles and hydrogel composite materials and their application in analytical chemistry[J].Chinese Journal of Analytical Chemistry, 2021, 49(5):676-685.
[8] UTECH S, BOCCACCINI A R.A review of hydrogel-based composites for biomedical applications:Enhancement of hydrogel properties by addition of rigid inorganic fillers[J].Journal of Materials Science, 2016, 51(1):271-310.
[9] YANG Z Y, CHEN L, MCCLEMENTS D J, et al.Stimulus-responsive hydrogels in food science:A review[J].Food Hydrocolloids, 2022, 124:107218.
[10] HARDY J G, LARRA
ETA E, DONNELLY R F, et al.Hydrogel-forming microneedle arrays made from light-responsive materials for on-demand transdermal drug delivery[J].Molecular Pharmaceutics, 2016, 13(3):907-914.
[11] 蔡紫煊, 张斌, 姜丽阳, 等.智能响应型水凝胶药物控释体系及其应用[J].化学进展, 2019, 31(12):1653-1668.
CAI Z X, ZHANG B, JIANG L Y, et al.Intelligent response hydrogel drug controlled release system and its application[J].Progress in Chemistry, 2019, 31(12):1653-1668.
[12] TOUR J M, KITTRELL C, COLVIN V L.Green carbon as a bridge to renewable energy[J].Nature Materials, 2010, 9(11):871-874.
[13] SIM
ES S.Modular hydrogels for drug delivery[J].Journal of Biomaterials and Nanobiotechnology, 2012, 3(2):185-199.
[14] EDWARDSON T G, CARNEIRO K M, MCLAUGHLIN C K, et al.Site-specific positioning of dendritic alkyl chains on DNA cages enables their geometry-dependent self-assembly[J].Nature Chemistry, 2013, 5(10):868-875.
[15] LI Y M, LIU G H, WANG X R, et al.Enzyme-responsive polymeric vesicles for bacterial-strain-selective delivery of antimicrobial agents[J].Angewandte Chemie (International Ed.in English), 2016, 55(5):1760-1764.
[16] MO R, JIANG T Y, DISANTO R, et al.ATP-triggered anticancer drug delivery[J].Nature Communications, 2014, 5:3364.
[17] 朱菲, 吴祖洁, 程明辉, 等.金属纳米颗粒的生物合成研究进展[J].材料导报, 2021, 35(7):7127-7138.
ZHU F, WU Z J, CHENG M H, et al.Advances in biological synthesis of metal nanoparticles[J].Materials Review, 2021, 35(7):7127-7138.
[18] GEORGE D, MAHESWARI P U, BEGUM K M M S.Chitosan-cellulose hydrogel conjugated with L-histidine and zinc oxide nanoparticles for sustained drug delivery:Kinetics and in-vitro biological studies[J].Carbohydrate Polymers, 2020, 236:116101.
[19] ANAGHA B, GEORGE D, MAHESWARI P U, et al.Biomass derived antimicrobial hybrid cellulose hydrogel with green ZnO nanoparticles for curcumin delivery and its kinetic modelling[J].Journal of Polymers and the Environment, 2019, 27(9):2054-2067.
[20] LIU Z Y, LIU J H, CUI X, et al.Recent advances on magnetic sensitive hydrogels in tissue engineering[J].Frontiers in Chemistry, 2020, 8:124.
[21] HAIDER T, SANDHA K K, SONI V, et al.Recent advances in tumor microenvironment associated therapeutic strategies and evaluation models[J].Materials Science &Engineering.C, Materials for Biological Applications, 2020, 116:111229.
[22] DISSEMOND J, WITTHOFF M, BRAUNS T C, et al.pH-wert des milieus chronischer wunden[J].Der Hautarzt, 2003, 54(10):959-965.
[23] KAMARAJ S, PALANISAMY U M, KADHAR MOHAMED M S B, et al.Curcumin drug delivery by vanillin-chitosan coated with calcium ferrite hybrid nanoparticles as carrier[J].European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2018, 116:48-60.
[24] LIN X X, MA Q Q, SU J L, et al.Dual-responsive alginate hydrogels for controlled release of therapeutics[J].Molecules, 2019, 24(11):2089.
[25] NUNES C S, RUFATO K B, SOUZA P R, et al.Chitosan/chondroitin sulfate hydrogels prepared in[Hmim][HSO4]ionic liquid[J].Carbohydrate Polymers, 2017, 170:99-106.
[26] DE FREITAS C F, KIMURA E, RUBIRA A F, et al.Curcumin and silver nanoparticles carried out from polysaccharide-based hydrogels improved the photodynamic properties of curcumin through metal-enhanced singlet oxygen effect[J].Materials Science and Engineering:C, 2020, 112:110853.
[27] TANG J D, QIAO Y C, CHU Y H, et al.Magnetic double-network hydrogels for tissue hyperthermia and drug release[J].Journal of Materials Chemistry.B, 2019, 7(8):1311-1321.
[28] LIAO J, HUANG H H.Smart pH/magnetic sensitive Hericium erinaceus residue carboxymethyl chitin/Fe3O4 nanocomposite hydrogels with adjustable characteristics[J].Carbohydrate Polymers, 2020, 246:116644.
[29] WANG S Q, ZHENG H, ZHOU L, et al.Injectable redox and light responsive MnO2 hybrid hydrogel for simultaneous melanoma therapy and multidrug-resistant bacteria-infected wound healing[J].Biomaterials, 2020, 260:120314.
[30] MA G L, LIN W F, YUAN Z F, et al.Development of ionic strength/pH/enzyme triple-responsive zwitterionic hydrogel of the mixed L-glutamic acid and L-lysine polypeptide for site-specific drug delivery[J].Journal of Materials Chemistry.B, 2017, 5(5):935-943.
[31] YUAN P Y, YANG T F, LIU T, et al.Nanocomposite hydrogel with NIR/magnet/enzyme multiple responsiveness to accurately manipulate local drugs for on-demand tumor therapy[J].Biomaterials, 2020, 262:120357.
[32] LIU G, HU D, CHEN M, et al.Multifunctional PNIPAM/Fe3O4-ZnS hybrid hollow spheres:Synthesis, characterization, and properties[J].Journal of Colloid and Interface Science, 2013, 397:73-79.
[33] LI J L, JIA X, YIN L J.Hydrogel:Diversity of structures and applications in food science[J].Food Reviews International, 2021, 37(3):313-372.
[34] NISAR S, PANDIT A H, NADEEM M, et al.γ-Radiation induced L-glutamic acid grafted highly porous, pH-responsive chitosan hydrogel beads:A smart and biocompatible vehicle for controlled anti-cancer drug delivery[J].International Journal of Biological Macromolecules, 2021, 182:37-50.
[35] GHOBASHY M M, ELBARBARY A M, HEGAZY D E.Gamma radiation synthesis of a novel amphiphilic terpolymer hydrogel pH-responsive based chitosan for colon cancer drug delivery[J].Carbohydrate Polymers, 2021, 263:117975.
[36] KIM J K, JUNG K H, JANG J H, et al.Hydrophobic interaction-mediated reversible adsorption-desorption of nanoparticles in the honeycomb-patterned thermoresponsive poly(N-isopropylamide) hydrogel surface[J].Polymer Bulletin, 2014, 71(6):1375-1388.
[37] KIM S H, LEE S H, LEE J E, et al.Tissue adhesive, rapid forming, and sprayable ECM hydrogel via recombinant tyrosinase crosslinking[J].Biomaterials, 2018, 178:401-412.
[38] TSAI C C, HONG Y J, LEE R J, et al.Enhancement of human adipose-derived stem cell spheroid differentiation in an in situ enzyme-crosslinked gelatin hydrogel[J].Journal of Materials Chemistry.B, 2019, 7(7):1064-1075.
[39] LUSTOSA A K M F, DE JESUS OLIVEIRA A C, QUELEMES P V, et al.In situ synthesis of silver nanoparticles in a hydrogel of carboxymethyl cellulose with phthalated-cashew gum as a promising antibacterial and healing agent[J].International Journal of Molecular Sciences, 2017, 18(11):2399.
[40] ZHU C H, HAI Z B, CUI C H, et al.In situ controlled synthesis of thermosensitive poly(N-isopropylacrylamide)/Au nanocomposite hydrogels by gamma radiation for catalytic application[J].Small, 2012, 8(6):930-936.
[41] 陈汝盼, 曾安然, 欧阳娜, 等.纳米金属复合水凝胶的研究进展[J].黎明职业大学学报, 2016(4):84-88.
CHEN R P, ZENG A R, OUYANG N, et al.Progress research of metal nanoparticle-hydrogel composites[J].Journal of Liming Vocational University, 2016(4):84-88.
[42] ZHANG Z, JI Y H, LIN C Q, et al.Thermosensitive hydrogel-functionalized gold nanorod/mesoporous MnO2 nanoparticles for tumor cell-triggered drug delivery[J].Materials Science and Engineering:C, 2021, 131:112504.
[43] TANVEER M, FAROOQ A, ATA S, et al.Aluminum nanoparticles, chitosan, acrylic acid and vinyltrimethoxysilane based hybrid hydrogel as a remarkable water super-absorbent and antimicrobial activity[J].Surfaces and Interfaces, 2021, 25:101285.
[44] 石杰, 李奔可, 李天亮, 等.纳米金属复合水凝胶研究现状[J].化工管理, 2018(18):221-222.
SHI J, LI B K, LI T L, et al.Research status of nano-metal composite hydrogel[J].Chemical Enterprise Management, 2018(18):221-222.
[45] PARDO-YISSAR V, GABAI R, SHIPWAY A N, et al.Gold nanoparticle/hydrogel composites with solvent-switchable electronic properties[J].Advanced Materials, 2001, 13(17):1320.
[46] CLASKY A J, WATCHORN J D, CHEN P Z, et al.From prevention to diagnosis and treatment:Biomedical applications of metal nanoparticle-hydrogel composites[J].Acta Biomaterialia, 2021, 122:1-25.
[47] DAI L, NADEAU B, AN X Y, et al.Silver nanoparticles-containing dual-function hydrogels based on a guar gum-sodium borohydride system[J].Scientific Reports, 2016, 6:36497.
[48] WANG B B, DAI L, YANG G H, et al.A highly efficient thermo responsive palladium nanoparticles incorporated guar gum hydrogel for effective catalytic reactions[J].Carbohydrate Polymers, 2019, 226:115289.
[49] WANG Y Q, ZHU Y, WANG J H, et al.Fe3+, NIR light and thermal responsive triple network composite hydrogel with multi-shape memory effect[J].Composites Science and Technology, 2021, 206:108653.
[50] SZÜCS R, BALOGH-WEISER D, S
NTA-BELL E, et al.Green synthesis and in situ immobilization of gold nanoparticles and their application for the reduction of p-nitrophenol in continuous-flow mode[J].RSC Advances, 2019, 9(16):9193-9197.
[51] BARDAJEE G R, HOOSHYAR Z, REZANEZHAD H.A novel and green biomaterial based silver nanocomposite hydrogel:Synthesis, characterization and antibacterial effect[J].Journal of Inorganic Biochemistry, 2012, 117:367-373.
[52] 孔杰, 李国强, 叶菁芸, 等.纳米银/壳聚糖复合水凝胶的原位制备、表征及抗菌性能研究[J].功能材料, 2012, 43(12):1662-1664.
KONG J, LI G Q, YE J Y, et al.In situ preparation, characterization and antibacterial properties research of nano-silver/chitosan composite hydrogels[J].Journal of Functional Materials, 2012, 43(12):1662-1664.
[53] PANDIAN M, SELVAPRITHVIRAJ V, PRADEEP A, et al.In-situ silver nanoparticles incorporated N, O-carboxymethyl chitosan based adhesive, self-healing, conductive, antibacterial and anti-biofilm hydrogel[J].International Journal of Biological Macromolecules, 2021, 188:501-511.
[54] WANG H P, GONG X C, GUO X, et al.Characterization, release, and antioxidant activity of curcumin-loaded sodium alginate/ZnO hydrogel beads[J].International Journal of Biological Macromolecules, 2019, 121:1118-1125.
[55] HOOP M, MUSHTAQ F, HURTER C, et al.A smart multifunctional drug delivery nanoplatform for targeting cancer cells[J].Nanoscale, 2016, 8(25):12723-12728.
[56] WU W T, ZHOU T, BERLINER A, et al.Smart core-shell hybrid nanogels with Ag nanoparticle core for cancer cell imaging and gel shell for pH-regulated drug delivery[J].Chemistry of Materials, 2010, 22(6):1966-1976.
[57] WANG Y P, LIAO Y T, LIU C H, et al.Trifunctional Fe3O4/CaP/alginate core-shell-Corona nanoparticles for magnetically guided, pH-responsive, and chemically targeted chemotherapy[J].ACS Biomaterials Science &Engineering, 2017, 3(10):2366-2374.
[58] WANG X Y, WANG C P, ZHANG Q, et al.Near infrared light-responsive and injectable supramolecular hydrogels for on-demand drug delivery[J].Chemical Communications, 2016, 52(5):978-981.
[59] GAHARWAR A K, PEPPAS N A, KHADEMHOSSEINI A.Nanocomposite hydrogels for biomedical applications[J].Biotechnology and Bioengineering, 2014, 111(3):441-453.