代谢性疾病是一种与遗传、环境及生活方式等因素有关的疾病,主要包括有2型糖尿病、肥胖症和脂肪肝等,其致病因素复杂、发展缓慢且难以治愈[1]。近年来,随着居民生活水平的不断提高,饮食结构与生活方式也随之改变,不良的饮食结构(高糖和高脂饮食等)及生活方式(熬夜和久坐等)致使我国居民代谢性疾病的患病率逐年增加,给国家医药卫生系统带来了严重的负担。研究发现,每日营养摄入时间超过12 h或每日进食3次以上等不规律的饮食模式是诱导肥胖症、2型糖尿病、代谢综合征和心血管疾病的重要原因,也是导致代谢性疾病结果的重要的可变风险因素[2-4]。因此,改善居民日常生活的饮食模式是目前治疗代谢性疾病的关键所在。目前,越来越多的证据表明,限时饮食(time-restricted eating, TRE)与人体的代谢功能密切相关,饮食时间能对代谢水平起到很好的调控作用[5-6]。研究发现,饮食模式主要通过与分子传感器和效应器的相互作用影响脂质调节和葡萄糖稳态,饮食模式的改变会扰乱昼夜节律,从而引发肥胖症、2型糖尿病和代谢综合征等代谢性疾病[7]。因此,推测TRE可以通过不同器官中的细胞途径来调控昼夜节律的稳定性以预防代谢性疾病。但就目前而言,TRE对代谢性疾病作用及潜在机理尚不清楚。因此,该文通过中国知网、PubMed、Web of Science和世界卫生组织(World Health Organization, WHO)等官网与相关数据库,检索并梳理相关文献资料,综述TRE促进代谢健康的临床证据、分析其中的潜在机制并提出未来发展方向,以期为TRE在防治代谢性疾病领域中的应用提供一定的参考。
1 TRE简述
近年来,间歇性禁食(intermittent fasting, IF)由于其在改善体重和代谢健康指标等方面的潜力受到了广泛的关注[8]。IF主要包括有周期性禁食法、模拟禁食饮食法、隔日禁食法和TRE(表1)[9]。周期性禁食法、模拟禁食饮食法和隔日禁食法虽然在改善体重等方面表现出了积极的作用,但这几种方式参与者在实施时的依从性较差,主要原因在于参与者在禁食期间不得不定期地监控能量摄入,无法自由地饮食,这一因素导致参与者在进行一段时间的饮食干预后选择放弃,而TRE能够很好地避开这一缺点[10]。TRE允许参与者在4～12 h的进食时间可以更大程度地选择自己喜欢的食品并无需关注能量摄入的大小,这一特性极大地促进了参与者长期坚持进行该饮食模式,进而对患有代谢性疾病的人群形成更持久的管控[11]。诸多研究都证实了TRE在代谢性疾病中的有益作用。一项研究调查了TRE对23名肥胖患者体重和代谢疾病的影响,研究发现,相较于对照组,为期12周的TRE(1
00～1
00自由进食,100～100禁食)干预计划使受试者体重降低了3%,并显著降低了收缩压,提示TRE可以形成热量限制并减轻体重[12]。另一项研究也证实了这一结果,研究发现,6个月的TRE饮食模式降低了受试者初始体重的1.6%,受试者代谢水平得到了明显改善[13]。因此,TRE作为一种新兴IF策略,可以纳入到防治代谢性疾病的临床治疗方案当中,让更多人因此受益。
表1 间歇性禁食的分类
Table 1 Classification of intermittent fasting
中文名称/英文名称定义及应用周期性禁食法(periodic fasting,PF)指一段时期内或每周禁食1～2 d。通常每周5 d正常饮食,其余2 d严格限制热量摄入模拟禁食饮食法(fasting-mimicking diets, FMD)指每个月进行1次连续5 d限制热量的饮食模式。通常第1天为正常热量的50%,第2～5天为正常热量的10%,之后正常饮食隔日禁食法(alternate-day fast-ing, ADF)指1 d食物限制(允许摄入少量能量),1 d自由进食。通常以1∶1的方案实施,即1 d禁食,第2天自由进食,交替进行限时饮食法(time-restricted eating,TRE)指在一段时间内限制每日进食时间的饮食模式。通常每日饮食时间限制在4～12 h,进食期间不对营养物质进行质量和数量限制
2 饮食与代谢的关系
越来越多的证据表明,人体的生物钟与代谢功能密切相关,饮食时间是代谢调节的一个重要可控因素。为了更好地摸清TRE与代谢性疾病的联系,以下主要对生物钟及饮食时间与代谢的关系进行阐述。
2.1 生物钟与代谢的关系
生物钟通常又被称为生理钟,是生物体生命活动的内在节律性,主要由生物体内的时间结构序所决定,其中昼夜节律是最主要的生物钟节律,是生物钟的一种表现形式,也是机体的内源性计时系统,代谢途径、胆汁酸的合成以及自噬、免疫和炎症等过程都由生物钟驱动[14]。目前,昼夜节律钟已被证实在生物体的生理和行为适应昼夜变化中发挥重要作用。研究发现,周期为24 h的昼夜节律主要通过同步代谢途径、分离不相容的生理和生化机制以及改善能量消耗的途径来调节人类的代谢过程[15]。熬夜、暴饮暴食和久坐等都是导致的昼夜节律紊乱从而诱发肥胖、代谢综合征和心血管疾病的重要因素。研究发现,生物钟的破坏和身体节律性与环境线索的错位会引起内部同步性的丧失和代谢紊乱,造成肝脏脂肪变性、肥胖、代谢综合征和糖尿病[16]。另一项研究表明,给予药理学上的昼夜钟功能增强剂可以选择性地调节促炎症细胞因子的产生和释放,并改善体外和体内的代谢功能,提示昼夜节律和代谢之间是一种密切的相互作用关系[17]。因此,TRE作为一种生物体的外部调控因素,可以通过调节外周组织的昼夜节律来稳定机体的代谢紊乱。
2.2 饮食时间与代谢的关系
近年来,越来越多的人开始关注饮食时间对于代谢的影响。上述研究结果提示了生物钟和代谢之间存在紧密的相互作用关系,而饮食时间对新陈代谢调节作用也在诸多研究中得以证实。研究发现,老鼠作为一种夜间活动的动物,夜间的食物摄入量占整天的70%～80%,如果将小鼠的食物摄入调整并限制在光照阶段,其外周组织中的昼夜节律振荡器就会与视交叉上核(suprachiasmatic nucleus, SCN)中的中央起搏器分离,从而导致代谢过程的不同步,并增加患代谢性疾病的风险[18]。研究发现,以20 h的光照/黑暗周期的非侵入性方式模拟慢性昼夜节律紊乱后的小鼠表现为体重增加和肥胖的加速,代谢激素也偏离了正常水平[19]。随着研究的不断深入,在涉及人类的研究中也提供了类似的结果。一项关于进餐时间和频率与肥胖和代谢综合征关系的横断面研究报告称,早晨进食与早晨未进食的人群相比,代谢综合征的患病率较低,而夜间进食与夜间未进食的人群相比,代谢综合征的患病率高出48%[20]。此外,另一项研究也得出了类似的结果,对8 153名40～54岁的成年人进行了为期4年的夜间饮食评估发现,有夜间饮食习惯的女性在随访时患代谢综合征的几率显著高于没有夜间饮食习惯的女性[21]。综上所述,饮食时间与代谢密切相关,与昼夜节律保持一致的饮食时间是维持机体代谢健康的关键,TRE作为基于饮食时间的饮食方法是调节人体昼夜节律和生物钟控制代谢功能的一种重要策略。
3 TRE促进代谢健康的临床证据
由于生物钟和代谢之间的相互作用关系,饮食时间就成为了调节机体代谢的重要因素,TRE作为调控饮食时间的饮食策略已被应用于各类时间生物学的研究当中。TRE在时间生物学中的基础源于对小鼠的研究,主要研究点在于饮食时间与负责调节24 h昼夜节律周期基因的昼夜节律同步,并与全天能量匹配的自由饮食进行比较。饮食时间限制在错误的昼夜节律阶段会诱发不利于代谢的效应,而将饮食时间限制在正确的昼夜节律阶段则显示出了对代谢紊乱小鼠的保护作用[22]。研究发现,在小鼠夜间活跃时提供食物,小鼠的体重和体脂增加较少,并且改善了葡萄糖耐量和炎症标记物的浓度,提示自由饮食与昼夜节律紊乱和不良的健康结果有关[23]。其他报告发现,2周短期光照阶段的高脂肪饮食(high-fat diet, HFD)喂养诱导的小鼠每日食物摄入量或活动水平无显著差异,而体重显著增加[24]。因此,在符合小鼠饮食的昼夜节律时间上进行IF可能是TRE成功的关键所在。对人类的流行病学研究中也显示了非常相似的结果。近年来,由于生活方式和饮食习惯的改变,长期不规律饮食的个体显示出了患肥胖症、2型糖尿病和心血管疾病的风险增加,行为周期(禁食/睡眠/觉醒周期)与内源性昼夜节律周期之间的不一致会导致体重增加和代谢紊乱,以及葡萄糖不耐受、脂肪酸代谢恶化,甚至导致昼夜节律转录组失调。诸多临床实验结果提供了强有力的证据证明TRE是一种改善代谢健康结果的有效干预措施(表2)。一项采用交叉设计的验证研究报告中显示,与糖尿病前期患者在12 h内(000～200)摄入相同的食物相比,5周的等能量早期TRE(000～1
00)改善了受试者胰岛素敏感性、血压、β细胞反应性和氧化应激标志物[25]。研究发现,针对久坐不动的肥胖男性进行为期5 d的TRE(100～100)后,受试者夜间葡萄糖浓度显著降低,生活幸福感得到改善[26]。此外,在TRE的另一项短期干预研究[27]中也发现了类似的结果,在同等能量摄入的情况下,与12 h进食窗口(000～200)相比,TRE(000～100)降低了糖尿病前期受试者24 h葡萄糖浓度和血糖变异性,并改善了脂质代谢和生物钟基因表达。综上所述,TRE对肥胖症、2型糖尿病和代谢综合征等代谢性疾病均具有积极的作用,TRE方案诱导的有益结果机制可能与改善昼夜葡萄糖稳态、降低氧化应激和改善β细胞反应性等途径有关。从迄今为止的证据来看,饮食时间的开始和结束以及持续时间都是TRE干预健康结果的重要考虑因素。
表2 TRE促进代谢健康的临床实验结果
Table 2 Results of a clinical trial of TRE for metabolic health
受试人数实验周期TRE时间实验结果参考文献5012周8 h(12a.m.-8p.m.)↓体重↔空腹血糖,空腹胰岛素[5]2312周8 h(10a.m.-6p.m.)↓体重和收缩压↔脂肪质量、空腹血糖、空腹胰岛素、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、舒张压[12]85周6 h(8a.m.-2p.m.)↑胰岛素敏感性、β细胞反应性、食欲↓血压,氧化应激[25]115 d8 h(10a.m.-6p.m.)↓夜间血糖、葡萄糖和胰岛素↔日间血糖[26]151周9 h(8a.m.-5p.m.)9 h(12p.m.-9p.m.)↓体重、空腹甘油三酯、空腹血糖和饥饿↑葡萄糖耐量[27]114 d6 h(8a.m.-2p.m.)↓24 h平均血糖、血糖波动、早晨饥饿激素、进食欲望↑能量消耗,代谢水平,饱腹感,血浆酮[28]408周8 h(12p.m.-8p.m.)↓脂肪量↑肌肉耐力[29]1412周8 h(10a.m.-6p.m.)↓体重、脂肪质量、收缩压↔肠道菌群[30]5625 d8 h(7a.m.-3p.m.)↓血清胆固醇、血清白蛋白、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸氨基转移酶↑血清高密度脂蛋白[31]2116周8 h(12a.m.-8p.m.)↓体重、脂肪含量[32]158周4 h(5p.m.-9p.m.)↓体重、脂肪量、血压、葡萄糖耐量↑空腹血糖[33]348周7 h(1a.m.-8p.m.)↓脂肪量、空腹血糖、空腹胰岛素、总睾酮[34]83周8 h(8a.m.-4p.m.)↑胰岛素敏感性↑骨骼肌葡萄糖摄取↔24 h平均血糖、空腹胰岛素[35]156周8 h(8a.m.-4p.m.)↔空腹血糖、血糖曲线下面积↓空腹胰岛素、胰岛素曲线下面积[36]4910周4 h(3p.m.-7p.m.)6 h(1p.m.-7p.m.)↓空腹胰岛素、胰岛素抵抗↔空腹血糖[37]
注:“↓”表示下降;“↑”表示上升;“↔”表示无变化。
4 TRE促进代谢健康的作用机制
4.1 TRE通过上调胰岛素敏感性促进代谢健康
胰岛素是胰腺β细胞产生和分泌的一种主要代谢激素,在骨骼肌、肌肉和脂肪等组织中,胰岛素主要负责刺激葡萄糖摄取和储存糖原和脂类等能量[38]。胰岛素还可以抑制肝脏中的葡萄糖生成,从而降低餐后血糖,以维持正常的血糖水平[39]。不健康的饮食模式和昼夜节律的中断是调控胰岛素敏感性的重要因素。有证据表明,胰腺β细胞中胰岛素的产生和释放受时钟蛋白的调节,胰腺β细胞中时钟基因的切除消除了胰岛素分泌的昼夜模式,并将基线胰岛素水平降低至小鼠的最低值以下[40-41]。研究发现,3周TRE的大鼠出现了顶极期的转变,胰岛素峰值水平增加了1倍[42]。研究发现,在患有前驱糖尿病的超重成人中,TRE干预增加了受试者胰岛素敏感性,并改善了β细胞功能[25]。同样,另一项关于TRE的研究报告了类似的结果,8周TRE上调了受试者的胰岛素敏感性,降低了氧化应激水平[37]。综上所述,胰岛素敏感性水平较低是影响代谢健康的重要因素,TRE可通过上调胰岛素敏感性水平促进代谢健康。
4.2 TRE通过减少炎症反应促进代谢健康
饮食策略可以刺激炎症产生,同样也可以减少炎症反应。越来越多的证据表明,IF是减少炎症反应的重要途径。现如今,高糖、高脂等的饮食导致居民的营养过剩,会激活促炎信号通路,导致代谢组织中产生慢性低度炎症,从而影响机体代谢的正常功能[43]。TRE减少机体炎症反应的积极作用已逐渐被揭示。研究发现,在TRE方案的干预下,小鼠脂肪组织中的肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白细胞介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)和促炎性趋化因子(CCL8/MCP2)等促炎细胞因子在mRNA水平上无明显炎症反应[23]。此外,TRE减轻了包括TNF-α和白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)等促炎因子的过度表达,提示TRE通过抑制炎症反应和氧化应激来保护身体器官免受严重损伤[44]。脂联素是一种胶原样血浆蛋白,是反应炎症的指标之一,其浓度在动脉粥样硬化、胰岛素抵抗、糖尿病和冠心病的过程中表现为较低水平。TRE增加了小鼠脂联素的水平,提示TRE能降低炎症反应,从而逆转先前存在肥胖和2型糖尿病小鼠代谢性疾病的进展[22]。综上所述,机体炎症反应是影响代谢健康的重要因素,TRE可通过减少炎症反应促进代谢健康。
4.3 TRE通过增强昼夜节律基因的表达促进代谢健康
昼夜节律是最主要的生物钟节律,在促进代谢健康方面发挥了关键作用,代谢调节因子、效应器和传感器的失活会扰乱正常代谢循环的合成代谢或分解代谢,并最终发展成代谢性疾病[45]。研究发现,哺乳动物雷帕霉素靶标(mammalian target of rapamycin, mTOR)和腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)是调节细胞代谢、能量平衡和细胞生长的主要昼夜节律基因,该基因的失调可能导致肥胖、2型糖尿病和癌症等代谢性疾病的发生[46]。TRE与昼夜节律的紧密作用关系是促进代谢健康研究的主要切入点。目前,已有相关学者对TRE通过增强昼夜节律基因的表达促进代谢健康的作用进行了研究。TRE方案改善了mTOR和AMPK通路功能以及生物钟及其靶基因表达的振荡,提示分解代谢和合成代谢途径的这些变化改变了代谢组,并改善了营养物质的利用和能量消耗[23]。另一项临床研究表明,25 d的TRE干预通过激活沉默信息调节因子-1(sirtuin-1, Sirt1)增强了昼夜节律基因:脑和肌肉芳烃受体核转位蛋白1(brain and muscle ARNT-like 1, BMAL1)和昼夜节律运动输出周期蛋白故障基因(circadian locomotor output cycles protein kaput, CLOCK)的表达,提示TRE可能是预防与血脂异常相关代谢性疾病的安全饮食模式[31]。综上所述,昼夜基因的表达水平影响代谢健康的重要因素,TRE可通过增强AMPK、BMAL1和CLOCK等昼夜节律基因的表达促进代谢健康。
5 结论与展望
TRE作为一种新兴的饮食方案,为预防和治疗包括肥胖症、2型糖尿病、代谢综合征和心血管疾病等代谢性疾病提供了一个全新的策略。研究发现,TRE可通过上调胰岛素敏感性水平、减少炎症反应和增强AMPK、BMAL1和CLOCK等昼夜节律基因的表达促进代谢健康,是预防和治疗代谢性疾病的有效饮食干预方案。但就目前而言,TRE在代谢性疾病中的应用研究还存在一系列的空白和未解决的问题:(1)大多数TRE研究都集中在评估个体不进行热量限制的情况下进行,尚不清楚相同热量摄入下,不同进食时间下的TRE对代谢性疾病的影响,未来可针对性地监测宏量营养素和热量的摄入,比较相同热量摄入情况下的TRE结果;(2)大多数TRE的临床研究时间都在1～12周,干预的时间较短且没有进行长期的随访研究,考虑到TRE不限制进食期间食物摄入的热量及种类而致使受试者依从性较高的特点,未来相关研究应提高干预的时间周期,并进行长期的随访研究,观察TRE的长期疗效;(3)TRE目前的临床研究干预样本量多数在10～50人,未来可进一步扩大研究的样本量,以提高研究设计的科学性;(4)TRE临床人体研究的基本原理主要建立在对人体研究中的昼夜节律、饮食模式和代谢稳态的生理学研究上,但TRE促进代谢健康的生理和分子机制尚不十分清楚,仍需进一步研究确定。相信随着TRE在促进代谢健康领域研究中的不断深入,未来代谢性疾病的临床治疗一定会取得突破性的进展。
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