枸杞子是我国传统的药食同源功能型特色中药材和大宗药材,其为茄科植物宁夏枸杞Lycium barbarum L.的干燥成熟果实,始载于《神农本草经》,被列为上品,其味甘,性平,归肝、肾经,具有滋补肝肾、益精明目的功效,临床上用于治疗腰膝酸痛、眩晕耳鸣、内热消渴等症[1]。现代研究表明,枸杞多糖为枸杞子的主要活性成分[2],其具有免疫调节[3]、抗氧化[4]、降血糖[5]、降血脂[5]等多种活性。枸杞子提取物是以宁夏枸杞的干燥成熟果实为原料,主要采用水提法或者较低浓度乙醇提取法制成的一种物质,可直接作为保健食品原料,在近些年保健食品的研发中备受青睐。相对于枸杞子,枸杞子提取物中包含更多的枸杞多糖活性成分,可减少服用剂量,并且与其他原料经过简单的前处理即可直接成型,省去了提取、精制等过程。枸杞子提取物的质量直接影响到产品的安全性、有效性、稳定性和可控性,因此,对于枸杞子提取物的质量控制研究必须予以高度重视。
数据挖掘与复杂网络分析是数据处理及知识发现的有效手段,被广泛应用于保健食品研究中[6-7],二者各有所长。数据挖掘从统计学的角度描述数据,偏向于发现表层统计规律,而缺乏对于系统内在机制的深入讨论,常用方法包括统计分析、关联规则、决策树等。复杂网络则从复杂性角度描述数据,擅长在功能复杂性中挖掘普适规律,但在大数据处理中存在一定的局限[8]。
基于此,本研究以含枸杞子提取物的保健食品为研究对象,运用数据挖掘技术和复杂网络分析研究含枸杞子提取物保健食品的组方规律,同时结合文献,分析枸杞子提取物及其相关保健食品的质量控制研究现状,以期为相关产品的进一步研发及质量控制提供思路。本研究的技术路线如图1所示。
图1 技术路线
Fig.1 Technical route
1 方法
1.1 数据来源及纳入标准
保健食品信息以“枸杞子提取物”或者“枸杞提取物”为关键词,在国家市场监督管理总局特殊食品安全监督管理司官网(https://www.samr.gov.cn/tssps/)及药智网(https://www.yaozh.com/)上进行检索,收集截至2022年09月30日所收录的所有保健食品信息。在收集整理过程中,排除无配方信息或无保健功能信息或无功效成分/标志性成分信息的保健食品,并将相同配方、相同保健功能、相同批准文号的保健食品合并处理,共得到含枸杞子提取物的保健食品208例。
1.2 数据库的建立与标准化
将收集到的数据信息导入到Microsoft Excel 2016,按以下原则进行数据清洗及规范:a)剔除保健食品配方中来源不明的提取物(未明确具体来自何种原料的提取物,如茶叶提取物等)、化学药品(如牛磺酸等)、营养素补充剂(如葡萄糖酸锌、维生素等)、药用辅料(如微晶纤维素、玉米淀粉等)及食品添加剂(如胭脂红、安赛蜜等)等。b)参照《中国药典》2020年版[1]、《中华本草》[9]和《中药大辞典》[10]对保健食品的药味信息进行标准化处理:i)将同一味药的不同炮制规格改为原药名,如“鹿茸粉”统一为“鹿茸”,“三七粉”统一为“三七”等;ii)规范化过程中若有改变名称后功效影响显著者,则保留原有记录,分别录入处理,如“生地黄”和“熟地黄”等。c)按照《允许保健食品声称的保健功能目录 非营养素补充剂(2022年版)》(https://www.samr.gov.cn/hd/zjdc/202201/t20220113_339092.html)对保健食品的保健功能进行标准化处理:i)剔除已不在《允许保健食品声称的保健功能目录 非营养素补充剂(2022年版)》中规定的保健功能,如“延缓衰老”“抗突变”;ii)对保健食品的保健功能进行规范化处理,如将“抗疲劳”统一为“缓解体力疲劳”,“辅助降血糖”统一为“有助于维持血糖健康水平”等。
1.3 数据分析
使用Microsoft Excel 2016对含枸杞子提取物的保健食品的保健功能、原料、性味归经、功效成分/标志性成分进行频数统计。应用SPSS Modeler 18.0软件进行共现网络分析及Apriori关联规则分析。应用Gephi 0.9.7软件进行“保健功能-原料”社团分析。
2 结果与分析
2.1 保健功能分析
在208例含枸杞子提取物的保健食品中,共涉及保健功能17种(图2)。其中,声称具有“有助于增强免疫力”保健功能的保健食品100例,占比最高,声称具有“缓解体力疲劳”保健功能的保健品数量居其次,出现频次为71次,可见含枸杞子提取物的保健食品主要的保健功能为“有助于增强免疫力”和“缓解体力疲劳”。
图2 含枸杞子提取物的保健食品的保健功能频数统计
Fig.2 Frequency statistics of health-care functions of health products containing Lycium barbarum extract (LBE)
2.2 原料频数及性味归经分析
对208例含枸杞子提取物的保健食品配方中原料频数分布进行分析,除枸杞子提取物外,共涉及原料138种,累计频次为544次,其中提取物原料78种,累计频次415次,可见提取物在保健食品原料中占据重要地位。高频原料(频次≥7次)共有20种,具体结果见表1。对高频原料进行共现网络分析并绘制网络图,见图3。图中最粗的线代表强链接,次粗的线代表中等链接,虚线代表弱链接。由图3可知,枸杞子提取物与黄芪提取物、西洋参提取物、人参提取物、红景天提取物、灵芝提取物及淫羊藿提取物关联性较强,常常配伍使用。
表1 含枸杞子提取物的保健食品配方中原料频数 统计(频数≥7次)
Table 1 Frequency statistics of raw materials of health products containing LBE (frequency≥7 times)
原料名称频数/次原料名称频数/次黄芪提取物33葡萄籽提取物12西洋参提取物26茯苓提取物10人参提取物23西洋参9红景天提取物23菊花提取物9灵芝提取物23苦瓜提取物8淫羊藿提取物21山药提取物8鹿茸18蝙蝠蛾拟青霉菌丝体7葛根提取物18丹参提取物7刺五加提取物15当归提取物7黄精提取物13熟地黄提取物7
图3 含枸杞子提取物的保健食品配方中高频原料网络分析
Fig.3 Network analysis of high frequency raw materials of health products containing LBE
进一步对含枸杞子提取物的保健食品配方中,除枸杞子提取物外的其他原料进行性味归经统计分析。药性统计按出现的频次高低依次为平性(24.29%)、温性(25.30%)、微温(18.42%)、凉性(13.97%)、寒性(9.51%)、微寒(7.89%)、大热(0.40%)、热性(0.20%),可见与枸杞子提取物配伍的原料多为平性及温性药;药味统计按出现的频次高低依次为甘(50.24%)、苦(13.32%)、辛(11.38%)、微苦(10.77%)、咸(5.33%)、酸(3.75%)、涩(2.42%)、淡(2.06%)、微甘(0.73%),与枸杞子提取物配伍的原料甘味药最多;归经统计按出现的频次高低依次为肺(21.64%)、肾(20.03%)、心(17.89%)、脾(16.06%)、肝(15.83%)、胃(5.81%)大肠(1.30%)、胆(0.54%)、膀胱(0.46%)、三焦(0.23%)、心包(0.15%)、小肠(0.08%),可见与枸杞子提取物配伍的原料与五脏均相关(图4)。
a-四气;b-五味;c-归经
图4 含枸杞子提取物的保健食品配方中原料四气、五味、归经分析
Fig.4 Analysis of four natures, five flavors, and meridian distribution of raw materials in health products containing LBE
2.3 “保健功能-原料”社团分析
图5为含枸杞子提取物保健食品的“保健功能-原料”复杂网络社团分析结果,可以直观地展示保健功能与原料间的联系。图中每个节点代表1种保健功能或1种原料,所有的保健功能和原料组成1个大网络,整个大网络又由8个小社团构成,不同的颜色代表不同的小社团,各社团的保健功能及主要原料见表2。
表2 不同保健功能及对应的主要原料
Table 2 Different health-care functions and corresponding main raw materials
编号颜色保健功能主要原料1有助于增强免疫力、有助于抗氧化、对电离辐射危害有辅助保护作用、改善缺铁性贫血枸杞子提取物、黄芪提取物、灵芝提取物、葡萄籽提取物、茯苓提取物、山药提取物2缓解体力疲劳、有助于改善骨密度、有助于维持血压健康水平西洋参提取物、淫羊藿提取物、人参提取物、鹿茸、刺五加提取物、黄精提取物、西洋参、杜仲提取物3对化学性肝损伤有辅助保护作用、有助于维持血脂(胆固醇/甘油三酯)健康水平、有助于改善睡眠葛根提取物、丹参提取物、山楂提取物、绞股蓝提取物、五味子提取物、枳椇子提取物4缓解视觉疲劳、辅助改善记忆菊花提取物、熟地黄提取物、决明子提取物、越橘提取物5有助于改善黄褐斑、有助于控制体内脂肪珍珠6有助于维持血糖健康水平苦瓜提取物、蜂蜡、桑叶提取物、蜂胶7耐缺氧红景天提取物8有助于润肠通便芦荟提取物
图5 基于社团分析的含枸杞子提取物保健食品保健功能和原料的关联分析
Fig.5 Association analysis of health-care functions and raw materials in health products containing LBE
由图5和表2可知,1号社团包含的保健功能为“有助于增强免疫力”“有助于抗氧化”“对电离辐射危害有辅助保护作用”“改善缺铁性贫血”,其对应的病症均与气血两虚相关[11-12],原料药性偏平,药味偏甘,主要归肾、肺、脾经,以益气养阴为主,并兼有补血养血。“缓解体力疲劳”“有助于改善骨密度”“有助于维持血压健康水平”保健功能同归为2号社团,均与肾、肝、脾三脏紧密相关,治则以滋补肝肾,益气健脾为主[13-15]。“对化学性肝损伤有辅助保护作用”“有助于维持血脂(胆固醇/甘油三酯)健康水平”“有助于改善睡眠”均属于3号社团,三者的治则均与补虚泻实相关。化学性肝损伤在中医中属于“胁痛”“癥积”“黄疸”“鼓胀”等范畴,其病机主要为肝肾阴虚、精血不足、湿热瘀毒阻滞,治疗时以补益肝肾、清热化湿、活血化瘀为主[16];中医学中将“高脂血症”归为“血瘀”“痰湿”“浊脂”,主要由过食肥甘、脾失健运、肝失疏泄、痰浊瘀阻导致,治疗时多以降泻湿浊、滋养肝肾及活血化瘀为主[6];“失眠症”在中医中可归属于“不寐”范畴,与气血两虚、阴阳失衡、脾胃运化失常、肝为邪所扰、失于藏魂、血瘀有关,治疗时应当实则疏肝泻火、清化痰热、消导和中,虚则益气养血、交通心肾,并兼有安神定志[17-18]。4号社团包括“缓解视觉疲劳”“辅助改善记忆”,治则与滋补肝肾、补益气血有关[19-20]。5号社团包括“有助于改善黄褐斑”“有助于控制体内脂肪”,二者的病机均与气滞血瘀相关,治则包括理气、活血化瘀等[21-22]。6号社团对应的保健功能为“有助于维持血糖健康水平”,原料药味以寒性药为主,符合消渴症为热性证候的特点[23],药性偏于甘苦辛,归经以肺、脾、肾经居多,以清热润燥,养阴生津为主。7号、8号社团对应的保健功能分别为“耐缺氧”“有助于润肠通便”,治则分别为益气活血及清肝泻火。
2.4 含枸杞子提取物的“有助于增强免疫力”“缓解体力疲劳”保健食品配方规律分析
“有助于增强免疫力”及“缓解体力疲劳”为含枸杞子提取物保健食品的主要保健功能,为进一步了解其组方规律,利用共现网络及Apriori关联规则算法对这2种保健功能的保健食品配方进行进一步分析。
分别对100例含枸杞子提取物的具有“有助于增强免疫力”保健功能和71例具有“缓解体力疲劳”保健功能的保健食品配方原料进行频数分析,除枸杞子提取物外,分别涉及原料88、62种,累计频次分别为237、200次,高频原料(频次≥5)见表3。分别对高频原料进行共现网络分析并绘制网络图,由图6-a可知,具有“有助于增强免疫力”保健功能的保健食品中,枸杞子提取物常与灵芝提取物、黄芪提取物、西洋参提取物及鹿茸配伍;由图6-b可知,具有“缓解体力疲劳”保健功能的保健食品中,枸杞子提取物常与西洋参提取物、人参提取物、淫羊藿提取物、鹿茸、黄芪提取物及红景天提取物配伍使用。
表3 含枸杞子提取物的“有助于增强免疫力”“缓解 体力疲劳”保健食品配方中原料频数统计(频数≥5次)
Table 3 Frequency statistics of raw materials in health products containing LBE with enhancing immunity and alleviating physical fatigue (frequency≥5 times)
有助于增强免疫力缓解体力疲劳原料名称频数/次原料名称频数/次灵芝提取物16西洋参提取物17黄芪提取物16人参提取物15西洋参提取物13淫羊藿提取物15鹿茸10鹿茸13淫羊藿提取物9黄芪提取物12茯苓提取物8红景天提取物10人参提取物6黄精提取物9葡萄籽提取物6刺五加提取物9葛根提取物6灵芝提取物8红景天提取物6西洋参6山药提取物6巴戟天提取物5西洋参5麦冬提取物5蝙蝠蛾拟青霉菌丝体5黄精提取物5
a-有助于增强免疫力;b-缓解体力疲劳
图6 含枸杞子提取物的保健食品中高频原料网络分析
Fig.6 Network analysis of high frequency raw materials in health products containing LBE
进一步分别对具有“有助于增强免疫力”和“缓解体力疲劳”保健功能的枸杞子提取物保健食品配方中高频原料进行Apriori关联规则分析,因枸杞子提取物与所有原料均有关联,会干扰其他原料间的关联度,故将其剔除。基于数据库的特性,设置支持度≥5%,置信度≥50%,最大前项数为1,关联规则分析结果见表4(实例表示数据库中关联药味出现的实际数目)。支持度表示在所有数据中关联药味出现的比例;置信度表示关联药味之间联系的强度;增益用于衡量关联规则前项出现提升后项出现的程度,若增益>1,则可以认为前项和后项之间有良好的相关性[24]。由表4可知,灵芝提取物-西洋参、黄芪提取物-西洋参及黄芪提取物-黄精提取物是“有助于增强免疫力”枸杞子提取物保健食品中主要的配伍药物,“缓解体力疲劳”枸杞子提取物保健食品中主要的配伍药物是西洋参提取物-刺五加提取物、鹿茸-麦冬提取物、西洋参提取物-麦冬提取物。
表4 含枸杞子提取物的“有助于增强免疫力”“缓解 体力疲劳”保健食品中高频原料关联规则分析
Table 4 Analysis of association rules of high frequency raw materials in health products containing LBE with enhancing immunity and alleviating physical fatigue
保健功能后项前项实例/个支持度/%置信度/%增益有助于增强免疫力灵芝提取物 西洋参 55603.75黄芪提取物 西洋参 55603.75黄芪提取物 黄精提取物 55603.75缓解体力疲劳西洋参提取物刺五加提取物912.6855.562.32鹿茸 麦冬提取物 57.04100.005.46西洋参提取物麦冬提取物 57.0460.002.51
2.5 质量控制分析
对208例含枸杞子提取物的保健食品的功效成分/标志性成分频数分布进行分析,共涉及55种功效成分/标志性成分,累计频次465次,出现频次≥5次的共有17种,粗多糖位居第一,出现频次为137次(表5)。多数含枸杞子提取物的保健食品中配伍人参、西洋参等富含皂苷的中药或中药提取物,因此总皂苷出现的频次也较高,为81次。另外,部分功效成分/标志性成分可以反映保健食品的配方或者保健功能相关信息,如红景天苷、淫羊藿苷、葛根素等指向所含特定中药或中药提取物,牛磺酸、腺苷等能反映保健食品具有“缓解体力疲劳”的保健功能。
表5 含枸杞子提取物的保健食品的功效成分/标志性 成分频数统计(频数≥5次)
Table 5 Frequency statistics of functional components of health products containing LBE (frequency≥5 times)
功效成分/标志性成分频数/次功效成分/标志性成分频数/次粗多糖 137钙 10总皂苷 81淫羊藿苷9总黄酮 34茶多酚 8红景天苷19叶黄素 8蛋白质 16铬 8牛磺酸 14氨基酸 6原花青素12葛根素 5维生素C11维生素E5腺苷 11
粗多糖为枸杞子提取物的主要功效成分/标志性成分,在含枸杞子提取物的保健食品中,多数保健食品(118例)以粗多糖含量作为其质量控制标准之一,部分保健食品(19例)仅以粗多糖含量作为其单一的质量控制标准。2020年10月,国家市场监督管理总局发布的《保健食品理化及卫生指标检验与评价技术指导原则(2020年版)》规定了保健食品中22种功效成分/标志性成分检测方法,但是不包括粗多糖,对于保健食品中多糖的检测,暂无其他标准可依。
目前,对于枸杞子提取物的质量控制研究相对较少,主要包括多糖含量测定与单糖组成分析。贾东升等[25]研究表明,糖化酶对枸杞多糖无水解能力,采用糖化酶水解麦芽糊精,醇沉-苯酚硫酸法可消除麦芽糊精的干扰,准确测定枸杞子提取物中枸杞多糖含量,但仅测定多糖含量无法全面反映其多糖信息。孙慧等[26]的研究表明,淀粉葡萄糖苷酶降解麦芽糊精的同时对枸杞多糖含量并无显著影响,高效凝胶色谱可以实现不同分子质量范围内多糖的精确定量,但并未说明麦芽糊精的添加对枸杞子提取物多糖分子质量分布的影响。潘妍等[27]认为根据总糖含量和枸杞多糖特征单糖的峰面积均可鉴别枸杞多糖和枸杞多糖糊精混合物。刘源才等[28]提出根据单糖组成结果可判别枸杞多糖的真伪,但这2种方法仅限于未添加糊精的枸杞多糖样品存在的情况。
3 讨论
枸杞子是我国传统的药食两用特色中药资源和大宗常用药材,枸杞多糖是其主要的活性成分,枸杞子提取物富集了枸杞子中的多糖类物质,营养价值丰富。近年来,随着我国大健康产业的迅速发展,以枸杞子提取物为原料的保健食品备受欢迎。利用数据挖掘和复杂网络对含枸杞子提取物保健食品的组方规律进行分析,可为后续相关保健食品的研发提供思路。社团分析是复杂网络算法的一种,社团结构是复杂系统模块性和层次性的本质表现[7]。本研究应用社团分析挖掘“保健功能-保健功能”以及“保健功能-原料”之间的联系,发现208例含枸杞子提取物保健食品的17种保健功能及138种原料被划分为8个社团,结合中医理论,可将其归纳为8种治则。同一个社团中有时包括多个保健功能,说明不同保健功能对应病症的病机或者治则可能相同,用药具有一定的相似性。这为不同保健功能保健食品研发时原料的选择及组方设计提供了参考。关联规则是常用的数据挖掘方法之一,在组方规律研究中,通过设定支持度和置信度,获得联系密切的药物关联,客观反映用药规律[29]。本研究应用关联规则的Apriori算法挖掘含枸杞子提取物保健食品的主要保健功能的常用原料组合,发现“有助于增强免疫力”常用原料组合为灵芝提取物-西洋参、黄芪提取物-西洋参、黄芪提取物-黄精提取物,“缓解体力疲劳”常用原料组合为西洋参提取物-刺五加提取物、鹿茸-麦冬提取物、西洋参提取物-麦冬提取物。这可为相关功能保健食品的研发提供思路。
目前,枸杞子提取物及其保健食品的质量控制主要停留在粗多糖的含量测定。枸杞子由于本身糖类、果胶类成分较高,导致其提取物黏度较大、干粉软化点较低,不易干燥,为了克服因软化点较低造成的热熔型黏壁现象,市售枸杞子提取物在生产过程中常会添加麦芽糊精[25],麦芽糊精的加入会干扰多糖的含量测定。单一的方法难以满足枸杞多糖提取物质量控制需求,多种分析技术联用成为其质量控制研究的新方向[30]。枸杞子提取物中的枸杞多糖含量及单糖组成可作为其定性和定量分析的重要指标。利用糖化酶可特异性水解麦芽糊精而对枸杞多糖基本无影响的特性,采用糖化酶酶解法排除麦芽糊精的干扰,通过测定糖化酶酶解前及糖化酶酶解后多糖含量、单糖组成及各单糖所占比例,根据其变化情况,可判断枸杞子提取物中是否加入麦芽糊精,同时也可计算加入麦芽糊精的量。这为枸杞子提取物及其保健食品的质量控制提供了新的思路与方向。
4 结论
本研究利用数据挖掘技术及复杂网络分析,揭示了含枸杞子提取物的保健食品中“保健功能-保健功能”及“保健功能-原料”之间的联系,总结了不同保健功能的主要原料及“有助于增强免疫力”、“缓解体力疲劳”这2种保健功能的常用原料组合,为保健食品的研发提供思路。同时分析了枸杞子提取物及其保健食品的质量控制现状,并为其质量控制提供了方向。
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