益生菌是一种寄生在宿主肠道中,通过改善宿主新陈代谢,调节肠道菌群,增强免疫力而有益于宿主的活的微生物[1-3]。具有抑菌活性的益生菌根据菌体本身特性以及归属的不同主要分为以下三类:(1)乳酸菌类,主要包括双歧杆菌属和乳杆菌属,其中常见的双岐杆菌属有两歧双歧杆菌(Bifidobacterium difidum)、青春双歧杆菌(B.adolescentis)、长双岐杆菌(B.longum)以及短双岐杆菌(B.breve)等;乳杆菌属主要包括鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、植物乳杆菌(L.plantarum)、罗伊氏乳杆菌(L.reuteri)等;(2)真菌类,如酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)、红曲霉(Monascus purpureus went)、灵芝(Ganoderma lucidum)等;(3)芽孢杆菌类,较为常见的有枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)和地衣芽孢杆菌(B.licheniformis),这类益生菌能够通过在肠道内大量消耗氧气而创造出有利于厌氧或兼性厌氧型益生菌生存的环境,从而使其达到益生效果,因此又被称为间接益生菌[4-5]。现在普遍认为益生菌是指可利用糖类产生乳酸的乳酸菌,它不仅具有调节肠胃健康,改善肠胃中菌群平衡等功能,还对腹泻和肠炎等具有良好的治疗效果;同时,这类乳酸菌对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、大肠杆菌(Escherichia coli)、溶藻弧菌(Vibrio alginolyticus)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、黑曲霉(Aspergillus niger)、蜡样芽孢杆菌(Bacillus cereus)等不同来源的病原菌有良好的抑制效果[6-7]。
不同种类的病原菌不仅可以引起食品安全问题,也会感染人类及动物引起相关疾病甚至威胁生命,目前主要采用抗生素或化学合成药物抑制或杀死病原菌以实现有效防治。但由于病原菌耐药性不断增强,化学药物体内残留及环境污染等不可逆损伤频发,对人类健康和社会经济的可持续发展提出了严峻的挑战。益生菌能够在生长繁殖过程中产生对病原菌具有抑制作用的相关代谢产物,在病原菌的天然防控方面有着广阔的发展前景。本文将从益生菌抑菌代谢产物的种类及其作用机理方面进行综述,旨在为益生菌代谢物作为天然抑菌活性物质在食品医药领域的应用提供理论基础。
1 有机酸
益生菌中最为常见的一类乳酸菌如嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、鼠李糖乳杆菌、罗伊氏乳杆菌等能够以宿主体内未被分解消化的碳源为原料,经发酵作用产生乙酸、丙酸、丁酸等短链脂肪酸,以及多种有机酸如乳酸[8]、苯乳酸、丁二酸和吲哚-3-乳酸等[9],这些物质可以通过改变细胞内外渗透压,形成酸性环境,产生协同作用等方式对病原菌产生抑制作用。但也有研究发现,对于存在于胃肠道等酸性环境中的耐酸性病原菌如少数大肠杆菌等,有机酸并不能完全抑制其生物活性,需要与外界酸性环境产生协同作用,利用环境因子增强有机酸对病原菌的毒性,从而达到良好的抑菌性能[5,10]。有机酸抗菌作用机制主要有:(1)破坏细菌细胞膜结构;(2)进入细胞质,破坏菌体细胞内环境;(3)通过调节细菌培养液酸度抑制细菌生长。益生菌产生不同种类有机酸及其抑菌机理如表1所示。
表1 益生菌产生不同种类有机酸对病原菌的抑制机理
Table 1 Inhibitory mechanism of probiotics producing different kinds of organic acids on pathogens
产酸菌种有机酸种类抑制菌种抑菌机理参考文献乳酸菌、丙酸菌乙酸拟棒状芽孢杆菌抑制孢子萌发、细胞生长[10]植物乳杆菌苯乳酸大肠杆菌、扩展青霉、金黄色葡萄球菌、黄曲霉抑制孢子萌发、菌丝生长[19]鼠李糖乳杆菌乳酸鼠伤寒沙门氏菌进入细胞内部[14]加氏乳杆菌乳酸金黄色葡萄球菌进入细胞内部[20]植物乳杆菌苯乳酸指状青霉破坏菌丝、细胞形态,内容物外流[18]乳酸菌乳酸、苯乳酸蜡样芽孢杆菌破坏细胞壁膜,干扰核糖体功能、代谢途径及基因表达[12]植物乳杆菌乳酸、苯乳酸、吲哚乳酸黄曲霉pH[9]乳酸杆菌乳酸、乙酸、丙酸肠道沙门氏菌亚种、沙门氏菌pH[21]乳酸杆菌乙酸、乳酸鼠伤寒沙门氏菌pH[22]干酪乳杆菌乳酸大肠杆菌pH[15]
有机酸通过破坏病原菌细胞膜发挥抑菌作用。由于不同种类的有机酸具有的官能团有所不同,因此其作用位点及作用效果也不尽相同。多数酸性物质如乙酸和乳酸[10]等均可作用于病原菌细胞膜结构中的脂多糖和磷脂,破坏病原菌细胞膜结构产生抑菌效果。相较于乳酸,益生菌产生的其他碳原子数较多的酸性物质如羟基苯乳酸等,通常被认为是在外界酸性条件下,以未解离的分子形式作用于病原菌细胞膜,通过与结合在细胞膜上的蛋白质受体等大分子物质产生竞争作用,造成病原菌细胞膜破裂死亡[11]。当使用低浓度的苯乳酸处理后,蜡样芽孢杆菌、克雷伯氏菌(Klebsiella trevisan)细胞形态改变,菌体表面产生不规则褶皱,细胞膜出现局部皱缩或破裂;高浓度的苯乳酸作用后,多数细胞表面坍塌甚至部分变成细胞碎片,胞内小分子物质和离子外露,直接导致菌体死亡[9,12]。这是由于苯乳酸作为一种两亲性小分子物质,其自身携带有正电荷,而且由于其特殊的化学结构,使得它更易吸附在细菌细胞膜表面,因此细胞膜被认为是苯乳酸作用于病原菌的第一个靶点。
有机酸进入病原菌内部,破坏菌体细胞正常生理代谢过程达到抑菌作用。部分疏水性有机酸在未被解离的情况下具有高脂溶性的特点,较易穿过由磷脂双分子层构成的细胞膜而进入到细胞质中,影响细胞正常代谢过程以发挥抑菌效果。研究发现乳酸进入到细胞内部后不仅能够阻止蛋白质合成,减少胞内蛋白含量,还能够造成细胞内结构损伤,对大肠杆菌等多种病原菌产生明显的抑制效果[13]。嗜酸乳杆菌和鼠李糖乳杆菌产生的乳酸在穿过磷脂双分子层后进入病原菌细胞内部,通过抑制细胞内部产能途径,降低细胞ATP含量,减弱病原菌毒性产生抑菌效果[5-6]。此外,有机酸通过病原菌细胞壁膜,在细胞质中发生解离并释放出阴离子和质子,破坏了细胞膜的质子动力,抑制细胞的正常代谢活动,导致病原菌ATP合成减弱,感染能力丧失甚至死亡[14]。
有机酸通过调节细菌生长环境中的酸度抑制其生长。除了上述两种作用方式之外,大多数有机酸还能通过降低病原菌培养液的酸度发挥抑菌效果,出现这种情况最直观的表现是部分有机酸类物质在不同pH下对病原菌抑菌效果不同,这与不同有机酸的pKa值和所处的外界环境有关。由植物乳杆菌产生的乳酸、苯乳酸、羟基苯乳酸和吲哚乳酸显著降低了黄曲霉(Aspergillus flavus)生长环境的酸度值,对黄曲霉的生长和黄曲霉毒素的分泌产生了明显的抑制效果,且随着有机酸含量的增加和pH的降低而显著增强[9]。干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)也能够通过产生乳酸和降低pH抑制产志贺毒素大肠杆菌O157∶H7的生长[15]。
除了常见的有机酸之外,一些益生菌还能够分泌出亚油酸、油酸、柠檬酸、琥珀酸、棕榈酸等有机酸类物质[16-17],且多种有机酸按照不同比例混合使用也有着良好的抑菌效果。有机酸对病原菌的抑制机理除了上述主要的3种机理之外,还有其他多种抑菌机理如通过螯合作用竞争病原菌生长所需要的基本元素,抑制酶活性,破坏DNA等,不同的有机酸对不同病原菌的抗菌效果与抗菌机理有所不同,仍需进行更深入研究[5,11,18]。
2 细菌素
细菌素作为微生物在生长代谢过程中产生并分泌到细胞外基质中具有抑菌活性的蛋白质、前体多肽或者多肽,当它在胞外基质中积累到一定程度后,能够对病原菌产生显著的抑制作用。根据不同的分类标准,细菌素被划分为三类或者四类,但目前最为常用的分类依据是根据细菌素的分子质量、热稳定性、化学结构、抑菌谱以及生物遗传特性等,将其分为四个大类:一类细菌素是能够修饰氨基酸等组分的小分子多肽物质,如羊毛硫细菌素及其衍生物,这类细菌素的典型代表为表皮葡萄球菌素和乳酸链球菌素等[23];二类是一种不含羊毛硫氨酸的,具有热稳定性的小分子肽类,这类细菌素由4个亚基组成;三类细菌素是一些具有热不稳定性的、抑菌谱较窄的溶菌素;四类细菌素是一些复合的,未被纯化的大分子类物质,如蛋白质、碳水化合物等物质的混合物[24]。目前研究表明细菌素主要是通过壁膜作用和胞内作用两种方式达到抑制病原菌生长的目的,其抑菌机理如图1所示。
图1 细菌素对病原菌的抑菌机理
Fig.1 Bacteriostatic mechanism of bacteriocin on pathogens
细菌素通过壁膜作用形成孔洞抑制病原菌主要有以下两种作用机制。第一种是膜损伤机制,它主要是通过破坏细胞壁膜的完整性,增加其通透性,使得病原菌细胞外膜受到损伤,导致胞内蛋白等物质外泄,胞外水分子内流,破坏胞内环境稳态,引起细胞死亡;第二种是膜穿孔机制,部分细菌素能够通过静电作用与病原菌细胞膜脂质层结合,抑制菌体生物活性;当细菌素与膜相互作用时,细菌素和细胞膜通过静电作用将细菌素形成的正电荷区和细胞膜表面的负电荷区相结合,细胞膜表面的亲水面暴露,稳定性破坏,最终形成孔洞。孔洞的形成引起了细胞的去极化,胞内物质外泄、破坏细胞结构引起细胞死亡,其主要以“桶板”、“楔”以及“虫孔”等模型体现。孔洞的产生还导致细胞膜形成了多条离子通道,而离子通道的形成解释了细胞双层膜上离子电导和能量传递膜上电势耗散的原因;同时,细胞膜上离子的通过导致膜电位溃散,影响了ATP的合成及电子链传递路径,细胞内部能量代谢途径无法正常进行,初级代谢产物合成受阻,细胞体由于无法完成最基本的生命活动而死亡。利用透射电镜发现由植物乳杆菌产生的新型细菌素LP21-2和JS17能够破坏病原菌细胞膜完整性,导致病原菌细胞膜上形成孔洞,加速细胞溶解和死亡从而达到抑菌效果[25-26];此外,细菌素还能够与病原菌细胞膜上的甘露醇磷酸转移酶系统相结合,使得菌体碳、氮中心代谢调控功能和菌体铁、钾等毒力调控因子能力丧失,从而达到杀死病原菌或减弱病原菌毒力的目的。
细菌素的胞内作用机理主要是抑制DNA的复制、转录以及翻译过程,同时还能够与核酸等遗传物质结合达到抑制病原菌生长的效果。这种抑制作用主要针对的是细胞壁组成复杂,结构紧密,具有内膜和外膜的革兰氏阴性菌。细菌素能够利用两层膜上的蛋白通道或者转运蛋白进入到细胞内部,抑制DNA的复制、转录和蛋白质的翻译过程。由鼠李糖乳杆菌、枯草芽孢杆菌等产生的Microcin B17 可利用靶细胞内外膜上的通道蛋白OmpF和SbmA进入细胞内部,与DNA复合物之间形成氢键,靶向作用于促旋酶并抑制DNA产生超螺旋结构,使其结构异常,阻止DNA的正常复制以抑制病原菌活性[27]。类似的,在转录以及翻译的过程中,细菌素也通过同样的方式干扰细菌内部RNA转录以及蛋白的翻译过程,以达到抑制目标病原菌的目的。部分杆菌属细菌能够产生一种靶向作用于RNA聚合酶(RNA polymerase,RNAP)的细菌素拉索肽microcin J25,该物质能够被细胞膜上的铁载体受体识别并结合,再利用内膜上的转运蛋白如TonB转运至靶细胞内部,通过影响RNAP的功能活性抑制RNA的转录,阻止底物与作用位点结合,导致病原菌生长受限,失去感染活性[28]。同样的,由一些乳杆菌产生的硫链丝菌素、硫肽等可以与细胞内蛋白翻译合成相关的mRNA、tRNA或参与tRNA与核糖体结合的延伸因子等结合,直接抑制毒性蛋白和生命活动相关蛋白的表达,达到抑制病原菌毒性的目的。芽孢杆菌属产生的细菌素Bac71-35和Tur1A在进入到细菌内部后,能够与细菌核糖体蛋白结合,通过阻断蛋白质分子的合成以及转运和折叠过程,使得蛋白质丧失生物活性以达到抑菌效果[29]。
此外还有部分研究表明由乳酸菌产生的少数细菌素如Plantaricin YKX也可以通过阻止细胞隔膜或孢子等繁殖体的产生抑制细胞繁殖达到抑菌效果[30]。
3 过氧化氢
过氧化氢是生物体内生化反应常见的产物之一,常由一些乳酸杆菌、嗜酸乳杆菌等乳酸菌在有氧呼吸条件下在体内经一系列的氧化酶作用后产生[31],乳酸菌产生的过氧化氢具有强氧化作用,能够分解转化形成破坏性羟自由基,导致细胞膜上的脂类物质过氧化,增加细胞膜的通透性,且产生的氧化物能够对细胞内蛋白和核酸等与生命活动息息相关的物质产生强氧化作用,达到杀死细胞,降低病原菌感染率的目的。有研究表明过氧化氢能显著抑制梅氏弧菌(Vibrio metschnikovii)、哈维氏弧菌(Vibrio harvey)、大肠杆菌O157∶H7、蜡样芽孢杆菌等常见病原菌的生物活性且效果良好[32]。这是由于当乳酸菌代谢物中的过氧化氢与具有过氧化氢酶的病原菌共同作用后,其体内的过氧化氢酶会迅速与过氧化氢结合,同时将硫氰酸盐转化为具有氧化作用的中间产物,抑制病原菌的生长。这是过氧化氢抑制病原菌生长的重要原因之一。也有研究表明过氧化氢可通过改变病原菌对宿主细胞的附着能力,降低生物膜形成能力,抑制了病原菌在介质环境或宿主细胞中的定殖能力以达到抑制其活性的目的[33]。
4 其他抑菌物质
除了上述3种物质,乳酸菌还能通过体内其他代谢途径产生天然的新型抑菌活性物质。如部分乳酸菌利用葡萄糖或柠檬酸盐通过糖酵解途径产生双乙酰以抑制多种病原菌的生长繁殖[34-35]。有研究发现双乙酰的抑菌效果与病原菌生存环境中的酸度值密切相关,但其对病原菌具体的作用机理尚不明确,仍有待于进一步研究[34]。最后,胞外多糖作为乳酸菌产生的重要的代谢物之一,能够对病原菌表现出良好的抑菌活性。研究发现乳酸菌产物中的胞外多糖对大肠杆菌、单增李斯特菌(Listeria monocytogenes)、沙门氏菌(Salmonella)等多数肠道病原菌生长的抑制效果极为明显,它还能够确保肠道内环境平衡,有助于宿主健康,提高宿主免疫机能[35-36]。另外,乳酸菌所产的胞外多糖在抗菌、抗肿瘤、抗生物膜、抗病毒、抗炎和免疫调节活性等方面均具有广泛的应用前景[37]。
5 结论与展望
病原菌是危害食品安全和人类生命健康安全的重要因素之一,随着人们对高品质生活的追求,抗生素及化学药物的使用正在逐年减少并在部分行业禁用,因此找寻一种新型抑菌剂成了亟待解决的问题。益生菌作为对人类健康有益的微生物之一,其代谢产物对多种病原菌均具有良好的抑制作用,且对人体无害,具有广阔的发展前景。本文综述了益生菌产生的有机酸、细菌素、过氧化氢及其他抑菌物质主要的抑菌机理及研究现状,发现益生菌对病原菌的抑菌机理主要体现在以下4个方面:(1)破坏细菌细胞壁膜结构,影响膜电位;(2)在胞内破坏生物大分子,干扰菌体代谢;(3)影响DNA或RNA生物活性;(4)竞争病原菌中生长相关物质结合位点,阻止细胞生长分裂。
益生菌能够改善人类肠道微生物菌群,提高机体免疫力。现有研究表明,益生菌能够产生多种代谢产物并且具有广谱的抑菌活性,如多数益生菌均能够产生的乳酸、细菌素等物质;除此之外,还有一些含量较少的有机酸如琥珀酸、柠檬酸等和双乙酰、二氧化碳等物质,均能够抑制不同种类的病原菌。因此益生菌作为微生物源抑菌剂受到了广大研究者的青睐。但是由于不同的益生菌产生的代谢产物种类繁多且含量不同,而且其中的抑菌活性物质也有所差别,无法准确对不同益生菌产生的代谢产物进行准确定量并进行抑菌活性测定,且部分益生菌所产代谢产物对不同病原菌的抑菌机理也未进行更深一步的研究,因此后续可在以下3个方面进行更深入的研究:(1)利用现代色谱质谱检测技术,系统鉴定益生菌代谢产物组成,并对其进行分离纯化及抑菌作用研究;(2)开展不同代谢物间联合抑菌作用及机制研究;(3)利用代谢组学、蛋白组学和转录组学等多组学手段,全面解析益生菌代谢产物对病原菌生长及代谢的影响,寻找潜在的作用靶点。
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