阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease, AD)是一种不可逆转的神经退行性疾病,具有年龄依赖性,其临床表现为认知功能、记忆功能衰退及人格的异常改变,严重影响老年人群的生活质量[1]。全球目前有超过5 000万人患有痴呆症,预计至2050年时会达到1.315亿[2]。AD作为导致痴呆的主要原因,占痴呆病例的50%～75%,已成为继癌症和心脑血管疾病之后的又一威胁人们健康的因素[2]。目前药物治疗是治疗AD的主流方法。胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐、加兰他敏和卡巴拉汀能抑制胆碱酯酶的活性,增加脑内乙酰胆碱(acetylcholine, ACh)水平,改善患者的认知功能。而盐酸美金刚作为一种非竞争性的 N-甲基-D-天门冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR)拮抗剂可抑制谷氨酸兴奋性神经毒性,改善神经信号的传递[3]。但靶点单一、吸收不良、毒性或血脑屏障(blood brain barrier, BBB)通透性差等缺点,使药物的体内药理活性较低。此外,由于药物只能暂缓患者的病症,无法治愈AD。因此,急需开发安全有效的AD防治方法[4]。
膳食多酚与药物相比具有多靶点及安全性高的优势,在防治AD中表现出巨大潜力。然而,生物利用度低限制了膳食多酚的临床应用与治疗效果[3]。因此,本文对膳食多酚防治AD的研究进行综述,旨在为开发膳食多酚作为AD的防治方法提供理论支持。
1 阿尔兹海默症致病机理
AD的主要病理特征是细胞外Aβ斑块沉积和细胞内神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs)[2]。AD致病机理如图1所示,Aβ的聚集将会加速TAU蛋白的异常聚集及活性氧(reactive oxygen species, ROS)的产生。当Aβ在胞外聚集形成Aβ斑块时,将进一步加速ROS产生,引发氧化应激(oxidative stress, OS)从而造成膜损伤,同时还将诱导神经炎症反应、小胶质细胞激活、细胞因子释放和星形胶质细胞增生等复杂级联反应。此外,Aβ斑块将会破坏突触α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate receptor, AMPAR)阻碍突触增强,并且在突触前还会促进释放的谷氨酸进入突触间隙,当谷氨酸释放过多并积聚在突触间隙或者发生外溢时,将造成突触外NMDAR激活,从而诱发兴奋性毒性作用[5-6]。目前AD的致病机理尚未明确,主要存在以下假说。
1.1 β-淀粉样蛋白假说
在淀粉样蛋白生成途径中,Aβ由β-分泌酶1(β-secretase 1, BACE1)和γ-分泌酶异常裂解淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)产生。首先,BACE1裂解APP产生sAPPβ和C-99片段。C-99片段则被γ-分泌酶裂解产生2个APP胞内结构区域(APP intracellular domain, AICD)片段和一个不溶性Aβ片段,主要为Aβ40、Aβ42、Aβ38。而在非淀粉样蛋白生成途径中,α-分泌酶切割APP产生sAPPα片段与C-83片段,而C-83片段进一步被γ-分泌酶裂解产生AICD和p3片段,从而阻止Aβ的产生[2-3]。
a-β-淀粉样蛋白、TAU蛋白、胆碱能、炎症、氧化应激假说;b-肠道微生物群假说
图1 AD致病机理图示[1]
Fig.1 The pathogenesis of AD [1]
1.2 TAU蛋白假说
AD患者脑中总TAU蛋白及磷酸化TAU蛋白(phosphorylated TAU protein, p-TAU)的水平增加。正常情况下,TAU蛋白能与微管蛋白结合并稳定微管,在维持细胞的极化,轴突的运输及促进神经元生长中发挥重要作用。当TAU蛋白过度磷酸化时,TAU蛋白从微管中解离后聚集成螺旋细丝(paired helical filaments, PHF),并进一步聚集形成NFTs,破坏微管的稳定,最终将导致神经原纤维变性[1,7]。
1.3 胆碱能假说
ACh是胆碱能系统的重要神经递质,用于维持学习和记忆过程的稳定性。ACh由乙酰辅酶A和胆碱合成后被胆碱乙酰转移酶催化。存在于突触间隙中的乙酰胆碱酯酶则通过水解ACh来终止信号传输[1]。在AD患者脑部,胆碱能神经传递下降,影响所涉及酶的活性与表达,进而导致AD患者的认知功能下降。因此,正确靶向胆碱能系统能够帮助AD患者改善病症[2]。
1.4 炎症假说
神经炎症表现为小胶质和星形胶质细胞的活化增强、脑部促炎细胞因子释放增多、BBB通透性增加及募集外周免疫细胞至中枢神经系统(central nervous system, CNS),最终导致神经元功能障碍[4]。在AD病理情况下,Aβ刺激小胶质和星形胶质细胞活化并诱导反应性神经胶质增生和促炎信号级联反应[2],且活化的小胶质细胞和星形胶质细胞将减少Aβ的清除[7]。因此,控制神经炎症将有利于防治AD。
1.5 氧化应激假说
OS是AD发病早期进展中的重要因素[7]。OS主要通过大分子过氧化、Aβ金属离子氧化还原电位和线粒体功能障碍促进AD病程,并影响细胞内稳态、自由基的产生及增加Aβ和p-TAU的产生[3]。所以防止自由基及OS的产生是一种潜在的AD防治策略。
1.6 肠道微生物群假说
肠道微生物群(gut microbiome, GM)与大脑之间的双向交流通过微生物群-肠-脑轴建立,涉及代谢、内分泌、神经和免疫通路[8],受到神经递质、细胞因子、神经肽、信号分子、微生物代谢物和微生物衍生的神经递质的影响[1]。GM失调及慢性肠道炎症被证明与AD病理存在显著相关性[1]。这可能导致Aβ聚集、神经炎症、OS和胰岛素抵抗,增加BBB通透性,进而加速AD病程[9]。
2 膳食多酚对防治阿尔兹海默症的潜在防治作用
2.1 膳食多酚
多酚广泛存在于果蔬、豆类、饮料(红酒、茶、果汁)等膳食中,因其独特的生理功能,如抗氧化、抗炎、神经保护及肠道健康促进特性等,展现出防治AD的潜力[4]。并且越来越多的研究证据为使用膳食多酚开发安全有效的AD防治方法提供了基础,如表1所示。
表1 膳食多酚对AD的潜在防治作用
Table 1 Potential preventive and therapeutic effects of dietary polyphenols on AD
多酚主要膳食来源防治AD潜力参考文献槲皮素苹果/浆果/洋葱/芦笋/红酒/茶减少Aβ产生;减轻氧化损伤[10-12]EGCG茶/可可制品减少Aβ产生与聚集,促进Aβ清除;抑制TAU蛋白聚集;抑制胆碱酯酶活性;减轻氧化损伤[13-19]姜黄素姜黄减少Aβ产生,抑制Aβ聚集;抑制神经炎症;减轻氧化损伤[9,11,17]橄榄苦苷橄榄油减少Aβ产生,干扰有毒Aβ聚集[20-21]羟基酪醇橄榄油干扰有毒Aβ聚集;减轻氧化损伤[11,21]白藜芦醇红酒/葡萄/花生促进Aβ清除,转变Aβ聚集体构象为无毒高分子质量聚集体;阻止TAU蛋白磷酸化,降低p-TAU水平;抑制胆碱酯酶活性;抑制神经炎症;减轻氧化损伤;调节肠道微生物群[11,17,22-28]绿原酸咖啡/葵花籽仁/茄子/生菜抑制胆碱酯酶活性;减轻氧化损伤;增加有益菌的相对丰度[20,29-30]咖啡酸咖啡/茶/红酒/西红柿/胡萝卜/草莓抑制胆碱酯酶活性;减轻氧化损伤[23,31]大豆异黄酮大豆及其制品抑制胆碱酯酶活性[26]安石榴苷石榴抑制神经炎症[32]山奈酚西兰花/草莓/卷心菜抑制神经炎症[33]芹菜素芹菜/欧芹抑制神经炎症[33]鞣花酸石榴/葡萄/草莓/核桃减轻氧化损伤[29]没食子酸石榴/葡萄/普洱茶减轻氧化损伤[19]
2.2 膳食多酚防治阿尔兹海默症的机制
膳食多酚对AD的防治机制尚未完全阐明,所提出的作用机制主要根据AD的致病机理而来。图2是膳食多酚防治AD的主要途径。
2.2.1 抑制β-淀粉样蛋白的产生与聚集
APP异常代谢产生Aβ斑块是AD的关键特征之一,抑制Aβ尤其是Aβ42在大脑中的积累是防治AD的主要策略[7]。
膳食多酚能调节相关酶(如BACE1和γ-分泌酶)的活性,减少Aβ的产生。BACE1是APP产生Aβ的限速酶[9],可作为AD的潜在防治靶点。研究发现,喂养富含槲皮素饮食的AD小鼠早、中期,BACE1水平降低以抑制Aβ斑块的产生[10]。此外,绿茶中的主要多酚表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate, EGCG)可作为膳食来源的BACE1抑制剂,在体内外均表现出了良好的BACE1抑制活性[13]。早老蛋白1(presenilin 1, PS1)被确定为γ-分泌酶的催化活性中心,是缓解Aβ毒性的重要靶点[9]。姜黄素被证明抑制糖原合酶激酶3β(glycogen synthase kinase-3β, GSK-3β)介导的PS1活化可有效降低Aβ的产生[37]。此外,茶多酚如儿茶素、表儿茶素、表没食子儿茶素、EGCG在γ-分泌酶的活性位点也具有显著抑制潜力[14]。
a-抑制β-淀粉样蛋白的产生与聚集[2];b-防止TAU蛋白过度磷酸化与聚集[7];c-调节胆碱能系统[4];d-抑制炎症反应[27];e-减轻氧化损伤[35];f-与肠道微生物群互作[36]
图2 膳食多酚防治AD的主要途径
Fig.2 Main ways of dietary polyphenols preventing AD
膳食多酚还可调节APP的裂解,促进非淀粉样蛋白的加工从而减少Aβ的产生。EGCG作为α-分泌酶增强剂,可显著促进APP的非淀粉样蛋白加工,并增加sAPPα片段分泌水平[15]。此外,基质金属蛋白酶-9被证明具有α-分泌酶活性。橄榄苦苷可使HEK695或SK-N-SH细胞中sAPPα片段水平显著升高,并使Aβ寡聚体显著减少。这与基质金属蛋白酶-9活性的增加相关,表明橄榄苦苷可促进非淀粉样蛋白的加工[20]。
膳食多酚上调参与Aβ降解的蛋白酶如中性内肽酶(neutral endopeptidase, NEP)、胰岛素降解酶(insulin-degrading enzyme, IDE)促进Aβ的清除,改善AD症状。如EGCG提高NEP的表达并减少Aβ积累[16]。白藜芦醇增加H19-7海马神经元细胞IDE的表达,并维持IDE对Aβ42的活性。此外,因白藜芦醇对Aβ具有特异性,使其与IDE的组合可能成为Aβ42的清除剂[22]。
膳食多酚还能干扰Aβ的聚集,防止Aβ斑块的形成。在干扰过程中,膳食多酚能与不同形式的Aβ相互作用,如单体、寡聚体或纤维形式。研究发现,橄榄苦苷苷元、羟基酪醇可以干扰有毒Aβ1-42的聚集[21]。白藜芦醇与β-折叠相互作用,改变Aβ原纤维或低聚物的构象,转变为无毒的不溶性高分子质量聚集体[17]。同样EGCG、姜黄素也可通过与Aβ肽形成无毒复合物来抑制Aβ的错误折叠和聚集[17]。咖啡多酚能预防APP/PS2小鼠认知缺陷。5-咖啡酰奎宁酸作为其中的主要多酚,被发现具有降解Aβ原纤维的作用[38]。
2.2.2 防止TAU蛋白过度磷酸化与聚集
过度磷酸化的TAU蛋白聚集形成NFTs,引发神经功能障碍,是主要的AD病理特征之一。
GSK-3β、细胞周期蛋白依赖性激酶5(cyclin-dependent kinase 5, CDK5)、细胞外信号调节蛋白激酶1/2(extracellular signal-regulated kinases 1/2, ERK1/2)是导致TAU蛋白过度磷酸化的重要激酶[23]。膳食多酚抑制相关酶的活性,防止TAU蛋白过度磷酸化。研究发现,白藜芦醇能够下调大鼠海马切片中ERK1/2和GSK-3β信号级联诱导的Ser396位点的p-TAU水平[23]。此外还能降低SAMP8小鼠皮层中CDK5和GSK-3β的活性,阻止Ser396位点的TAU蛋白磷酸化[24]。
蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2A, PP2A)能使TAU蛋白去磷酸化,防止NFTs的形成。目前已在AD患者脑部发现PP2A表达与活性的降低,这将导致TAU蛋白的过度磷酸化和NFTs的积累。因此,激活PP2A是防治AD的重要途径。而白藜芦醇被证明不仅能抑制BACE1,促进非淀粉样蛋白加工,并转变Aβ聚集体构象为无毒聚集体。还可激活PP2A并使TAU蛋白去磷酸化,降低p-TAU水平[25]。
干扰p-TAU蛋白的异常聚集并促进聚集体的分解也可作为AD的防治靶点。葡萄多酚提取物能够破坏与分解PHF的超微结构,并干扰TAU肽聚集成为有序β-折叠构象异构体或原纤维[39]。此外,绿茶多酚EGCG能双重抑制Aβ和TAU蛋白聚集成为富含β折叠的有毒结构,可能对防治AD具有协同作用[18]。
2.2.3 调节胆碱能系统
基于胆碱能假说,胆碱能系统障碍会引发认知与记忆功能障碍。膳食多酚抑制胆碱酯酶的活性并促进乙酰胆碱转移酶合成ACh有助于改善AD患者认知功能。研究表明,绿原酸、茶多酚可抑制胆碱酯酶的活性,增加胆碱能神经传递[20]。咖啡酸也可通过抑制乙酰胆碱酯酶活性及提高抗氧化活性,改善AD大鼠的认知缺陷[21]。此外,白藜芦醇及大豆异黄酮在体内也表现出较好的乙酰胆碱酯酶抑制活性[26]。
2.2.4 抑制神经炎症
在AD中,神经胶质细胞中持续的神经炎症会增加Aβ和p-TAU的产生,抑制神经炎症有助于改善AD病症。核转录因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)和丝分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)信号通路是膳食多酚调节神经炎症的主要途径[36]。
神经胶质细胞与神经元细胞中的Aβ斑块和分泌的APP会激活NF-κB信号通路,增加促炎介质的释放及APP、BACE1的转录,并重新激活NF-κB信号通路,形成恶性循环[9,27]。白藜芦醇被发现能够降低经Aβ42活化的BV-2细胞中的NF-κB及抑制核转录因子-κB(inhibition of nuclear transcription factor-κB, IκB)磷酸化,降低NF-κB的活性并抑制Aβ诱导的神经炎症[27]。此外,石榴果实多酚安石榴苷可通过干扰NF-κB激活,显著抑制脂多糖激活的大鼠原代小胶质细胞的神经炎症[32]。
Aβ毒性、TAU蛋白过度磷酸化、自噬失调等与MAPK信号通路的激活相关。而MAPK的激活,与NF-κB的信号传导密切相关,并诱导促炎介质基因表达。MAPK包括p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase, p38 MAPK)、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)、ERK三种亚型,其中p38 MAPK可诱导NF-kB活化、谷氨酸兴奋毒性和突触可塑性破坏[40]。此外,JNK家族中的JNK3是APP磷酸化的关键激酶,表明JNK3可通过调节Aβ的产生在AD发病中发挥重要作用[36]。因此,p38 MAPK与JNK可作为膳食多酚中断Aβ毒性恶性循环的潜在靶点。如山奈酚通过下调Toll样受体4、NF-κB、p38 MAPK、JNK和蛋白激酶B来减少脂多糖诱导的炎症介质,这表明山奈酚具有防治AD的潜力[33]。
载脂蛋白E(apolipoprotein E, APOE)主要由星形胶质细胞产生,具有APOE2、APOE3和APOE4三种亚型。其中APOE4是迟发性AD的最主要遗传风险因素,与APOE2及APOE3相比,可使患AD的风险增加数倍[9]。膳食多酚可靶向APOE4诱导的炎症损伤,对AD有防治作用。WANG等[41]究发现,在转染人APOE4基因的SH-SY5Y细胞中,姜黄素能够抑制NF-κB信号通路的激活并上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator activated receptor γ, PPAR γ)的表达来抑制APOE4诱导的炎症损伤。
膳食多酚也可通过靶向NLRP3炎症小体发挥抗炎作用。NLRP3炎症小体在小胶质细胞中广泛表达,在AD中发现NLRP3炎症小体被激活并产生一定量的促炎细胞因子[如白细胞介素-8、白细胞介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)]。因此,靶向抑制NLRP3炎症小体是防治AD的有效策略,如芹菜素能通过破坏NLRP3炎症小体的组装抑制脂多糖诱导的IL-1β和白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)的产生[34]。促炎细胞因子(如IL-1β)可调节APP加工和Aβ产生,而增加的Aβ及其聚集体又将诱导促炎细胞因子和ROS的产生[42]。因此,减少促炎细胞因子的产生也是防治AD的重要手段。
2.2.5 减轻氧化损伤
在AD中,OS与ROS主要通过线粒体功能障碍,Aβ与Cu2+、Zn2+、Fe2+相互作用产生及活化的神经胶质细胞分别通过NADPH氧化酶(NADPH oxidase, NOX)和诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)产生[35]。并且OS会形成正反馈回路,增加ROS、Aβ、p-TAU的产生,导致进一步的OS,最终造成大量的神经元损伤[3]。减少OS产生的神经元损伤,将有助于防治AD。
膳食多酚可作为外源性抗氧剂通过中和自由基、改善线粒体功能障碍、螯合金属来降低ROS的水平并延迟或者阻断OS,对AD发挥神经保护作用。如鞣花酸及没食子酸作为抗氧化剂可以通过转移电子和/或氢原子直接中和自由基,降低神经细胞中ROS水平,减少神经细胞的氧化损伤[29]。此外,白藜芦醇、槲皮素及羟基酪醇可通过激活主调节剂Sirtuin 1,通过去乙酰化上调PPAR γ共激活因子1-α,从而诱导线粒体生物发生[11]。由于金属离子(如Zn2+、Cu2+)在AD脑中可促进Aβ聚集及其神经毒性,因此螯合金属不仅能抑制OS,还将有效阻止Aβ聚集。姜黄素、没食子酸和EGCG具有中等到强的清除自由基,具有抑制Aβ42的原纤维化及螯合Cu2+、Zn2+和Fe2+的能力[19]。此外,槲皮素不仅能竞争性地与Aβ上的金属结合位点相互作用,阻止Aβ-Cu2+诱导的OS,其儿茶酚部分还可通过与金属螯合、与Aβ相互作用的双重抑制活性,有效防止Aβ聚集[12]。
膳食多酚提高内源性抗氧化剂的活性或诱导内源性抗氧化剂表达。如小米多酚增强H2O2处理的SH-SY5Y细胞中过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶2的表达和超氧化物歧化酶的活性,并显著降低丙二醛水平,提高了神经细胞对抗OS的抗氧化能力[43]。同时,多酚还可通过核因子E2相关因子(nuclear factor erythroid-2-related factor, Nrf2)/抗氧化反应元件(antioxidant response element, ARE)途径调节II期抗氧化反应,增强抗氧化酶的表达,维持细胞氧化还原平衡。绿原酸激活Nrf2/ARE通路,诱导内源性抗氧化酶表达,显著保护PC12细胞免受氧化损伤[29]。咖啡酸不仅能够降低大鼠脑中乙酰胆碱酯酶活性和亚硝酸盐水平,还能恢复抗氧化酶水平[31]。
此外,在AD中,发现小胶质细胞中的iNOS表达增加并促进炎症介质NO产生。而NOX产生ROS能够激活MAPK和NF-κB,促进促炎基因转录[44]。因此,膳食多酚还可作为NOX和iNOS的抑制剂,减少OS的产生。EGCG在关于内皮细胞和星形胶质细胞的研究中被证明能够抑制NOX活性,此外还能显著抑制Aβ处理的EOC 13.31小胶质细胞中肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、IL-1β、IL-6和iNOS的表达,并恢复Nrf2/血红素加氧酶-1(heme oxygenase-1, HO-1)抗氧化信号的表达水平[45],这表明EGCG可通过抗氧化和抑制神经炎症等防治AD。
2.2.6 与肠道微生物群互作
膳食多酚与GM存在双向作用。一方面多酚常以酯、聚合物或糖基化形式存在,在吸收前必须经肠道酶或结肠微生物群水解。GM对部分膳食多酚的生物转化,将提高其生物活性。如石榴对AD的神经保护作用由鞣花单宁的肠道代谢物尿石素介导,而非鞣花单宁介导[46]。
另一方面膳食多酚发挥“类益生元”效应促进有益菌的生长并潜在抑制致病菌,通过影响微生物群-肠-脑轴在防治AD中发挥重要作用。短链脂肪酸通过调节G蛋白偶联受体和组蛋白乙酰化,促进激素(如胰高血糖素样肽-1、肽YY)与神经递质(如血清素、γ-氨基丁酸)的分泌和激活迷走神经发挥神经保护作用,还可抑制Aβ的产生而具有AD防治潜力[8,47]。如摄入绿原酸可提高三甲基氯化锡诱导小鼠中乳酸杆菌的相对丰度,增加短链脂肪酸的水平,并调节神经递质紊乱,对神经行为功能障碍发挥保护作用[30]。
细菌衍生代谢物三甲胺-N-氧化物水平的升高被证明与认知功能下降和AD相关[2]。白藜芦醇补充剂可调节肠道微生物群,从而减少产生三甲胺(三甲胺-N-氧化物的前体)的细菌,并增加有益细菌[28]。
GM失调可导致大量淀粉样蛋白和脂多糖的分泌,导致肠黏膜屏障受损,促进小胶质细胞活化,从而引发神经炎症[2]。而口服白藜芦醇-硒-肽纳米复合物可调节Alistipes、Helicobacter、Rikenella、Desulfovibrio和Faecalibaculum等与OS和炎症相关的细菌,改善认知障碍[48]。
2.2.7 其他
除上述机制外,膳食多酚还表现出对NMDA神经毒性的保护作用。NMDAR的过度激活诱导产生破坏性自由基和其他导致神经元损伤和细胞死亡的酶促过程。因此,阻断NMDA通路已成为一种治疗认知障碍的策略。HUANG等[49]研究表明姜黄素能够抑制Aβ诱导的NMDAR,从而抑制细胞内Ca2+的增加,这与谷氨酸兴奋毒性有关。此外,膳食多酚也可能通过诱导自噬防治AD,如白藜芦醇通过控制Sirtuin1介导的转录调控或雷帕霉素靶蛋白依赖的信号通路激活自噬,从而具有治疗AD的潜力[2]。
2.3 膳食多酚生物利用度对阿尔兹海默症防治效果的影响
膳食多酚经口摄入,在通过血液循环到达CNS的过程中,需要跨越一系列的屏障。这降低了膳食多酚的生物利用度使其难以在CNS达到一定的血药浓度,进而限制其AD防治效果。研究表明膳食多酚的生物利用度主要与其在体内的吸收不良、代谢率高、快速排泄及BBB选择渗透性相关[50]。如白藜芦醇的水溶性、化学稳定性差,在体内快速排泄并广泛代谢为各种生物活性未知的葡糖苷酸和硫酸盐结合物,导致其生物利用度低[51]。BBB主要由通过紧密连接和黏附分子连接的脑微血管内皮细胞和星形胶质细胞组成,形成选择性屏障,极大地阻碍了膳食多酚及其代谢物向大脑的渗透和积累[52]。其穿透BBB的能力主要取决于分子质量和大小、亲脂性程度、组织液中的溶解度及其与外排转运蛋白(如P-糖蛋白、乳腺癌抗性蛋白、多药耐药相关蛋白)的相互作用[53]。如亲脂性姜黄素分子能够穿过BBB并抑制Aβ的聚集[54]。UNNO等[55]研究发现表没食子儿茶素的主要代谢物EGC-M5分子大小小于母体化合物,但BBB渗透性更高。而没食子酸的疏水性低于其降解物邻苯三酚,但因没食子酸能通过有机阴离子转运蛋白进入细胞中,使其具有更高的渗透性。
为了发挥生物效应,多酚必须首先满足生物利用度的标准。对膳食多酚进行结构修饰是提高它们生物利用度的主要方法。如甲基化、乙酰化、羟乙基化、氨基酸取代及结构简化等。同时还可使用新型递送系统有效地口服递送膳食多酚,在保证安全的情况下,提高膳食多酚的理化稳定性、吸收度和生物利用度。如负载姜黄素的PLGA纳米颗粒逆转了Aβ脑注射诱导的AD大鼠学习记忆功能障碍,并且效果显著优于游离姜黄素[54]。此外,膳食多酚的生物利用度还受其他膳食成分之间相互作用的影响。如白藜芦醇与胡椒碱共同治疗显著改善了其生物利用度及认知促进活性[53]。膳食多酚结合益生菌也被证明可以提高膳食多酚的生物利用度。如富含酚类化合物的蔓越莓提取物与益生菌枯草芽孢杆菌CU1孢子共同补充,可增加高脂高蔗糖喂养小鼠对酚类物质的生物利用度[56]。但任何单一方法都无法最有效地提高膳食多酚的生物利用度,多种方法的组合可能可以更加有效地提高生物利用度,以实现预期的神经保护效果[53]。
3 结论与展望
AD致病机理复杂,主要包括Aβ假说、TAU蛋白假说、胆碱能假说、炎症假说、OS假说及GM假说。目前针对AD的药物治疗方法只能缓解病症且靶点单一,无法逆转AD的病程。而膳食多酚作为一类食物中广泛存在的天然化合物,已被证明可通过多靶点如抑制Aβ产生与聚集、减少TAU蛋白过度磷酸化与聚集、调节胆碱能系统、抑制神经炎症、减少OS及诱导自噬和拮抗NMDAR对AD发挥保护作用。尽管目前关于揭示膳食多酚防治AD的作用机制的研究越来越多,但将体外与动物研究的结果应用于临床仍有待进一步研究。此外,膳食多酚因较低的生物利用度极大地限制了它们在防治AD方面的应用。目前为了解决膳食多酚生物利用度低的问题已开发了涉及膳食多酚的结构修饰、新型递送系统、与其他膳食成分及益生菌的互作等方法。多种方法的组合可能能够最有效地提高膳食多酚的生物利用度,因此以此为研究方向,以提高膳食多酚作为营养补充剂的有效性。
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