在我国,生物装备制造涉及到食品、生物化工、医药、能源轻工等多个行业。然而,生物发酵装备在过程优化和精准放大技术方面距离工艺要求还有较大差距,成为阻碍我国发酵产业快速发展的技术瓶颈之一[1]。另外,目前我国的工业生物过程效率相对较低,污染和能耗问题也比较严重,发酵生产的能源消耗成本约占总生产成本的20%左右,因此装备的节能减排也是生物装备进步的重要指标。
生物反应器是用于动植物细胞和微生物的体外培养,并通过生化反应或发酵过程获取产物的装置,是现代生物制造领域的核心设备。生物反应器又被称为生物医药和生物技术产业的“心脏”。产业深度统计数据显示2021年全球生物反应器市场规模达到93.7亿元,预计2028年将达到142.9亿元,2021—2028年期间年复合增长率为7.29%。随着合成生物学和人工智能技术的迅速发展,以及全球范围对生物产品需求的不断增加,生物反应器正朝着低能耗、智能化方向发展[2]。
为了满足生物反应器效率的持续提高,需要采用人工智能和机器学习等技术对生物反应器进行全面的数据采集和优化。可以看到,随着机器学习模型和深度学习方法的发展,生物反应器系统已经从传统的简单模型升级为多变量动态预测模型和机器学习算法。结合了生物技术、信息技术和控制技术的高集成智能生物反应器未来将在药物、生物燃料和化工等领域有更广阔的发展空间。本综述介绍了国内外智能生物反应器的研究现状及应用进展,并讨论了其发展趋势。
1 生物反应器的功能和类型
生物反应器为生物系统提供了必要的生长代谢环境,能够高效地进行生化反应,获得相应的产物。
1.1 传统生物反应器
传统生物反应器主要以搅拌式生物反应器和气升式生物反应器为主,搅拌式生物反应器采用搅拌器进行多相混合,使反应物能够均匀混合,实现生物反应过程的高效进行,气升式反应器则是通过气体提供动力,实现气液相的均匀混合。目前在工业化生产中,主要采用搅拌式生物反应器,并辅以其他各类型反应器。
1.2 新型生物反应器
随着生物技术的不断发展,对生物反应器的要求也在不断提高,并逐渐向更为精细和高效的方向发展。微流控反应器和高通量微型生物反应器的出现,为生物医药产品的研发和生产提供了新的途径,甚至出现了一次性生物反应器,这种反应器的应用范围已经涉及到各种工程细胞菌株甚至干细胞的培养[3-4]。
微型生物反应器在高通量筛选领域的应用已经取得了显著的进展,它可以同时进行大量的培养,从而加快筛选速度[5-6]。目前微型生物反应器已经广泛应用于菌种的筛选、发酵培养基及生产工艺的优化,成为目前生物反应器发展最快的领域之一。在大数据和人工智能技术的加持下,有效解决了微型生物反应器设计和开发中的关键问题,如微生物生长和产物生成,实现了高效、低风险的生物过程开发[7]。
2 生物反应器高效混合技术的研究进展
生物反应器流场结构的复杂性是导致生物过程放大困难的关键问题之一,必须对反应器内的混合、传质、剪切等全要素进行综合研究。传统机械搅拌生物反应器需要解决的共性问题包括:气液传质效率、经济性能及剪切作用的损伤,其中气液传质是根本的问题[8]。
搅拌桨作为生物反应器中的核心组件,对确保反应过程的高效、快速、可控具有重要意义。以下介绍近年来生物反应器机械搅拌系统的研究进展,包括设计优化、流体动力学模拟和结构改进等方面。
机械搅拌反应器中常采用传统桨叶,但由于混合效果不佳、剪切破坏力较大、功率消耗高等问题,尤其在高黏度发酵过程中,无法满足生产的需要。搅拌桨的结构优化、流体动力学模拟、改变组合方式和表面材料改性等方面的研究成果,为机械搅拌系统的性能提升提供了可行方案。利用最新的计算流体力学和机械设计原理,使得一些新型节能型搅拌器得以开发出来[9]。在工业发酵中常采用轴向流与径向流相结合的搅拌混合方式,并获得了显著的经济效益。然而,由于高黏度发酵体系的流变复杂性,还需要进一步深入研究用于高黏度发酵过程的搅拌系统[10]。
董淑浩等[11]通过使用不同形状的搅拌桨,如直六叶、斜六叶、四宽折叶桨等进行混合搭配,可以明显改善混合效果和能耗效率,此外,优化搅拌桨的尺寸和角度也可以进一步提升混合效果。LIN等[12]设计旋转往复板式搅拌器并应用于普鲁兰多糖发酵实验,发现显著提高了发酵液的混合均匀度。
计算流体动力学(computational fluid dynamics,CFD)是研究搅拌桨高效混合的关键工具之一[13]。计算流体力学技术已广泛应用于生物反应器的设计与放大,显著增强了搅拌桨的混合效果,从而极大提高了生物反应器的生产效率。于婷婷等[14]通过CFD技术对200 m3生物反应器中不同搅拌器组合进行模拟计算,为高黏物料发酵设备放大提供方案。通过数值模拟技术,可以预测搅拌桨的流场、剪切力以及混合效果,利用模拟结果,可以进行搅拌桨的参数优化和性能评估,为混合装置的设计提供依据[15-16]。
材料的选择和表面改性也可以影响搅拌桨的混合效果。杨锋苓等[17]开发出一种柔性叶片Rushton搅拌桨,通过实验测试发现,柔性桨的流体混合效率优于刚性桨。LIU等[18]采用弹性材料叶轮与刚性叶轮进行组合,实现了流体的高效混合。使用具有良好耐腐蚀性和低表面能的材料可以减少混合物料与搅拌桨之间的摩擦。此外,表面改性技术如涂层和纳米材料的应用可以进一步提高混合效率和抗黏附性[19]。
以高黏度为特征的微生物多糖在医药、化妆品、食品等工业中得到了广泛应用[20]。中国是这类产品的生产大国,但在相关产品的生物装备制造技术方面与先进国家存在明显差距,传统的搅拌系统无法满足高效生产的需求。微生物多糖高黏度发酵体系具有复杂性,除了介质自身流变学特性以外,搅拌系统的几何构型、操作条件(如搅拌转速、通气量等)、相对尺寸的设计等都对搅拌性能有所影响[21]。标准单浆叶轮或单挡板搅拌罐通常有剪切特性不均匀和能量耗散的缺点,剪切力同时对敏感微生物影响较大。多浆叶轮系统中,如将浆叶轮速度降低获得等效的功率耗散,会导致产生的最大剪切值降低。应该注意的是,不管是单浆叶轮还是多浆叶轮,其在气泡界面处破裂的剪切力是相同的。因此在消耗相同总功率的多浆叶轮系统中,由于流体剪切引起的整体细胞破坏率将会更低。因此,当微生物对剪切十分敏感时,多浆叶轮系统将是首选。使用计算流体力学建模和多项特征混合预测来实现所需的浆叶轮速度和控制[22]。
在高黏度发酵中,发酵液表现出动态变化的黏度,属于假塑性流体,并且具有剪切稀化的特性。假塑性流体存在的问题在于,反应器内的发酵液往往形成不均匀的黏度分布,由此导致生物反应的效果下降[23-24]。为了应对这种情况,一些学者提出了采用宽黏度域搅拌器的方法,通过选择不同类型的搅拌器进行组合,以适应发酵过程中黏度的变化,从而提高发酵生产效率[25-27]。
3 发酵过程传感技术的研究进展
生物发酵过程参数的全面性和准确性在一定程度上能够决定新型生物产品的合成水平。由于微生物生长和繁殖的反应机制非常复杂,生物反应器关键指标的实时监测对于生物发酵过程的控制非常重要,目前由于一些复杂的生物过程缺乏实时传感技术和检测方法,许多重要参数无法实现在线监测。
3.1 发酵过程传感技术的研究方向
3.1.1 流体动力学传感
在发酵过程中,流体动力学参数对于生物反应的效率和产量至关重要。先进的传感技术可以实时监测发酵罐内的液体流动情况、气液氧合和混合效果。利用激光多普勒测速仪、压电传感器和电容式传感器等设备,可以实时测量和分析发酵罐内的液体速度、气体液滴大小和气泡分布,从而优化反应器设计和操作条件[28]。
3.1.2 反应物浓度传感
近年来,无线传感技术、纳米材料和化学传感器的发展,使得反应物浓度传感更为精确和便捷。WU等[29]基于微流体技术和光纤传感器阵列,使用离子选择性电极和光学传感器可以实时监测发酵罐中关键物质的浓度变化,以实现精确的控制和优化。
3.1.3 细胞生物传感
随着合成生物学和基因工程的发展,通过改造微生物或细胞工程菌株,使其能够感知关键参数并产生特定的输出信号,这种生物传感技术可以直接在发酵过程中实现生物反应的监测和控制。工程菌株可以被设计成能够感知氧气浓度、温度、pH值、光能等环境参数,并通过特定生物合成途径产生目标产物[30-32]。
发酵过程先进传感技术的开发和应用为提高产量、优化产品质量和提高能源效率提供了重要的手段。未来,我们可以期待更多先进传感技术的发展和应用,为发酵过程的智能化和可持续发展贡献更多的可能性。
另外生物反应器中的硬传感器长时间使用后会出现检测误差。随着人工智能的开发,软传感器已逐渐应用于各种生物过程中[33]。利用生物过程异源异质海量数据的标准化,实现数据清洗、特征提取、参数关联分析,建立生物过程标准化动态数据库;在生物过程海量标准化数据基础上实现生物过程云计算技术,开发生物过程软测量仪表、故障诊断、精确智能控制等关键技术[34]。
3.2 发酵过程传感装备
3.2.1 尾气质谱仪和尾气分析仪
尾气质谱仪能够实时在线监测发酵过程中排放的各类气体,包括N2、O2、CO2等,这些组分的分析结果对于了解和掌握发酵过程中细胞的代谢活性具有至关重要的意义。发酵尾气分析仪与尾气质谱仪的主要区别在于检测的精度,根据精度要求,可应用于不同发酵过程[35]。
3.2.2 活细胞传感器
活细胞传感器主要基于介电常数的测量原理来工作,检测过程中,每个活细胞可以被看作是一个电容器,通过分析细胞内的极化现象,可以了解细胞的生理状态和变化情况[36]。
3.2.3 机器视觉泡沫传感器
机器学习和视觉技术在生物传感领域有巨大的应用价值,利用机器学习系统进行图像处理,可实现对生物过程的实时监测。AUSTERJOST等[37]利用一种新型低成本、灵活可靠的泡沫传感器,将其应用于生物发酵过程,可有效检测泡沫以及控制消泡剂的精准添加,基于机器学习,通过训练可以区分不同类型泡沫,进而分析发酵过程的不同阶段。
4 生物反应装备智能化学习研究进展
随着人工智能与生物发酵的深度融合,彻底改变了传统的发酵过程。通过生物反应装备的智能化学习技术,我们能够实现发酵工艺和反应条件的不断优化和调整,从而显著提高生产效率。这种融合将进一步推动生物产业变革,促进产业升级。
平行生物反应器是合成生物学产业化的重要工具,在机器学习与大数据挖掘技术的加持下,通过对大量实验数据的分析,加快菌种筛选和工艺放大的进程[38]。以智能生物反应器制造为基础,结合基于机器学习的多变量动态预测模型,通过机器学习算法进行模型预测,可以实现高通量数据与工艺优选的全链条对接[39]。
智能生物反应器的设计和开发是一个复杂的过程,涉及到大量的变量和参数,以及多学科的交叉。目前,已有许多研究将人工智能技术与生物反应器相结合,并取得了一定的成果。
4.1 生物反应装备的智能化技术
近年来,交叉学科计算流体力学不断发展完善,利用计算流体力学方法对气液搅拌反应器的内部流场进行数值模拟逐渐成为研究热点。该方法主要基于流场中质量、动量和能量守恒原理进行方程组求解,可以预测获取气液体系内流场分布和湍流特性等信息,从而优化生物反应装备性能[40-41]。
SEIDEL等[42]对生物反应器的设计与优化进行了大量研究,基于计算机建模和仿真的方法,来实现模拟操作实验。在模拟研究中使用基于计算流体力学的方法来设计智能生物反应器,通过结合遗传算法和多目标优化算法来实现智能生物反应器优化设计。
越来越多的研究者采取数值模拟方法对气液搅拌反应器的流场和分散特性进行深入探索。不仅对搅拌与混合的基础理论研究具有重要意义,还促进了反应器的设计优化和新型桨开发,出现了大量利用CFD方法对气液搅拌反应器进行优化研究的报道[43-44]。
利用基于CFD的方法,研究人员可以模拟生物反应器内部的复杂流体动力学行为。通过将反应器内部的物理现象、反应动力学和其他关键参数建模,CFD模拟可以提供对流体流动、混合效果和传热性能等方面的预测和优化[45]。此外,结合遗传算法和多目标优化算法,研究人员也实现了针对整体智能生物反应器的优化设计。通过运用这些算法,可以将多个优化目标整合在一起,比如最大化产量、最小化能耗和减少废物生成等。研究者可以通过对CFD模拟结果进行优化搜索,以获得更加符合要求的智能生物反应器设计[46]。
在生物反应器放大方面,CFD模拟技术的应用也日益增多。通过CFD模拟生物过程研究,研究人员可以将实验结果扩大到更大规模的反应器中,并对其进行优化改造[47]。这种方法可以提高对大规模反应器中流体特性和反应效果的深入理解,降低试验成本和时间从而指导实际工业生产的改进。
机器学习在智能生物反应器的制造中取得了显著的进展。通过使用大量的实验数据和CFD模拟结果作为训练集,机器学习算法。这种预测模型可以帮助研究人员进行高效的反应器设计和优化,以提高生产效率和减少资源消耗[48-49]。
此外,人工智能在生物反应器的机器学习方面也逐步得到应用。通过将智能算法嵌入到智能生物反应器系统中,可以建立预测模型,以预测不同参数和操作条件下的反应器行为,实现生产工艺自主控制和优化,从而实现反应器性能的最大化发挥[50]。
研究人员利用在线传感器数据预测状态和性能变量,建立深度学习模型[51-52]。DEL RIO-CHANONA等[53]利用预测动力学模型和数据驱动模型来计算在补料分批操作期间生产的优化策略,体现出数据驱动建模来优化和预测复杂的动态生物过程的优势。
综上所述,智能生物反应器的设计与优化工作正在不断加强,CFD模拟技术、机器学习和人工智能等新技术的应用为其开辟了新的可能性。借助这些创新技术和方法,智能生物反应器将进一步提高效率、降低能耗,并在多个领域实现可持续发展的目标。
目前,国内外学者已经通过人工神经网络、深度学习、机器学习等手段构建了智能反应器系统模型[54-55]。生物反应器模型可分为经验模型和理论模型2种。经验模型是根据以前的经验来预测未来事件,包括基于经验规律的数据,而理论模型是基于系统的物理机制来预测未来事件。
使用人工智能的预测模型可以在实时中预测过程参数或输出变量,通过神经网络技术对微生物发酵过程进行软测量。智能生物反应器通过结合传统控制和先进控制技术,并基于过程模型进行预测控制,能够在实时状态下获得更准确的反馈信息,以适应不断变化的过程条件。当将这种控制方法应用于动态系统时,即使系统受到微小的扰动,也能够实现稳定状态[56]。
目前,智能生物反应器技术已用于生产和放大过程中,包括优化过程、控制工艺参数、提高产物质量等[57]。但是,由于在这些方面的应用都是基于不同程度的人工干预,因此需要进一步研究智能生物反应器技术,实现实时数据采集和优化算法,进一步提高生产效率和产品质量[58]。
4.2 发酵数据处理自动化技术
数据处理自动化技术是在发酵过程中实现监测、控制和优化的关键环节。通过传感器和仪表采集实时数据,如温度、pH值、溶解氧含量等关键参数,这些数据以模拟信号或数字信号的形式传输到数据采集系统。数据存储和管理则确保数据的可靠和安全,并为后续的数据分析和应用提供基础[59]。
BERTAUX等[60]开发可编程移液机器人,基于ReacSight平台,提高生物反应器自动测量和控制的能力,使微生物连续培养成本更低、效率更高,构建了全自动发酵平台。
自动化控制则是数据处理自动化技术的最终目标,根据数据分析和模型建立的结果,自动调整发酵过程中的控制参数。这种闭环反馈控制能够在发酵过程中实现对温度、pH值、溶解氧含量等关键参数的精确控制。通过自动化控制,发酵过程的稳定性和一致性得以提高,进而保证产品的品质和产量。
为了提高数据分析的效率,将人工智能技术与发酵数据处理相结合,有助于从海量发酵数据中寻找有价值的信息。通过数据处理自动化技术,不断优化工艺条件,提高生产效率,节约资源。最优的工艺条件不但对产品质量、得率、下游分离提取的难易程度等关系经济效益的指标有直接影响,还能减少废物排放,节约能源和水源。
因此,在未来的发酵过程中,我们需要不断推进数据可视化工具和发酵过程自动化数据分析方法的研发,以适应生物制造的大数据时代的需求。这将使得发酵工程师们能够更有效地利用数据来优化发酵过程,进一步推动生物制造技术的发展。
4.3 数字孪生
近年来,数字孪生和人工智能技术迅速发展,是实现工业4.0的重要因素,数字孪生作为物理实体的虚拟形式,核心是算法和模型,基于人工智能的模拟仿真正快速推广应用[61]。
数字孪生是通过数字化技术和人工智能算法将现实世界中的物理实体进行虚拟仿真,是物理实体的数字映射,可实时进行反馈[62]。对于生物工程来说,数字孪生就是基于计算机模拟理论,对生物过程及其配套装备建立模型,并将其嵌入至控制系统或者数据管理系统中,进而实现与物理实体的双向数据通讯[63-64]。从这个意义来说,仅对单一因素进行模拟显然是远远不够的,需要结合多项传感器数据,并考虑它们对发酵过程的联合影响,才能获得准确的模拟结果。但模型的复杂程度和运算量也会因此而呈指数增加。
智能生物反应器与数字孪生技术紧密联系,数字孪生技术有助于提高发酵过程效率,产品质量和生产安全,工业生物制造领域正积极地拥抱这一概念[65]。在智能生物反应器中,数字孪生可以基于实时数据预测发酵结束时间,同时还可以测试多种操作策略,这有助于操作人员做出明智的决策。
数字孪生技术的发展促进了生物反应器的智能化,数字孪生技术具有与智能生物反应器双向通信的能力,它能接收信息并实时返回,从而实时地影响生物反应器的运行。尽管关于数字孪生技术在智能生物反应器领域的文献有限,而且在实际应用中很少实现这一概念,但数字孪生技术中的各种元素可以在发酵过程的实时监控和控制相关的应用中找到。随着计算能力的提高和数字化基础设施的发展,以及数字孪生在其生命周期中的演变,它们将更加准确和高效,功能也将更加强大[66-67]。
5 展望
目前,生物反应器装备在过程优化,数据可视化等方面还存在诸多问题,是我国发酵产业急需攻克的技术难题之一。因此,未来开发制造智能化、低能耗生物反应器将成为主要发展趋势,相关研发需要注重学科交叉,将生物技术与人工智能等新兴技术交叉融合,实现高集成度和智能化的突破,助推生物装备制造升级。同时,加大对生物反应器制造相关领域的研发投入,提高我国生物装备制造领域的整体竞争力,实现发酵产业绿色健康发展。
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