近年来,全球含糖饮料、甜食和含糖乳制品的总体消费量持续增长。添加糖摄入过多导致的健康问题在全球范围内日益突出,大量人群队列研究也表明,高糖饮食会增加肥胖、糖尿病、心脑血管等疾病的风险,对消费者的生活质量产生不利影响,并增加社会相关疾病的预防和医疗支出[1]。目前,减糖控糖已成为人们最迫切的健康需求之一,常用的膳食策略是在食品中采用低热量或无热量的甜味剂替代蔗糖等高热量的添加糖,既能保持良好口感,又能控制能量,为人们实现“减糖不减甜”的目标提供选择。
甜味剂是指具有甜味的一类物质,添加到食品中既满足人们的甜味感受,同时减少能量摄入,又称代糖。虽然人们普遍认为甜味剂相对安全,但对于消费者长期食用特定甜味剂的安全性仍存在一些担忧。例如,研究发现膳食甜味剂三氯蔗糖可能是T细胞介导反应的负调节剂,大量摄入三氯蔗糖会影响小鼠的免疫系统,降低小鼠体内T细胞的活性[2]。世界卫生组织发布的有关非糖甜味剂新指南也建议不要使用非糖甜味剂来控制体重[3]。因此,近年来甜味剂与人体健康的复杂关系引起了很多争论,研究发现长期摄入甜味剂与人体健康的关系相对复杂,需要考虑摄入量、食用频率、各种甜味剂的种类,同时使用不同甜味剂的综合作用,以及消费者的个体差异等多种因素。本文重点介绍了食品行业常用甜味剂的分类、吸收代谢特点、独特优势以及对人体健康的影响,为进一步探讨甜味剂与健康的关系提供理论依据,也为消费者理性选择含甜味剂的食品提供一定的参考依据。
1 甜味剂的分类
随着提取和合成技术的飞速发展,甜味剂的种类也越来越丰富,按其营养价值可分为营养性甜味剂和非营养性甜味剂;按甜度可分为低甜度甜味剂和高甜度甜味剂;按化学结构可分为糖类甜味剂和非糖类甜味剂;按来源可分为天然甜味剂和人工甜味剂。天然甜味剂中的糖醇类甜味剂是通过将糖分子上的醛基或酮基还原成羟基而得到的低消化率化合物。糖醇类甜味剂在体内部分被胰岛素代谢或不被胰岛素代谢,不会增加血糖,热量低,口感好,被广泛应用于食品中。除糖醇类甜味剂外,其他天然甜味剂,如甜菊糖苷、罗汉果甜苷、甘草酸铵、索马甜等,主要来源于蔬菜和水果,是植物或微生物的次级代谢产物,通过直接提取或改性从自然界获得。大部分天然甜味剂,特别是糖醇类甜味剂在被用作食品添加剂时不受限制,因其低热量、低毒性而广受欢迎[4]。人工甜味剂又称无营养或无热量甜味剂,是一种甜度比蔗糖高几百倍的甜味化合物,主要功能是增加食品的甜味,目前,在食品领域广泛使用的人工甜味剂主要有三氯蔗糖、阿斯巴甜、甜蜜素、安赛蜜、糖精钠、爱德万甜、纽甜、阿利甜等。
中国GB 2760—2014《食品安全国家标准 食品添加剂使用标准》也规定了中国食品加工中可以使用的甜味剂种类:天然甜味剂(木糖醇、赤藓糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、D-甘露糖醇、异麦芽酮糖、甜菊糖苷、罗汉果甜苷、甘草酸铵、索马甜等);人工甜味剂(三氯蔗糖、阿斯巴甜、甜蜜素、安赛蜜、糖精钠、爱德万甜、纽甜、阿力甜等),各种类型甜味剂的主要概况见表1。
表1 市场上常用的功能性甜味剂
Table 1 The functional sweeteners used in the market
分类名称分子式甜度(与蔗糖比)ADI值/[mg/(kg BW·d)]热量/(kcal/g)天然甜味剂木糖醇 C5H12O51未作具体规定2.4赤藓糖醇 C4H10O40.6～0.8未作具体规定0.21麦芽糖醇 C12H24O110.9未作具体规定2.1山梨糖醇 C6H14O60.4～0.7未作具体规定2.6乳糖醇 C12H24O110.3～0.4未作具体规定2D-甘露糖醇 C6H14O60.4～0.7未作具体规定1.6异麦芽酮糖C12H22O110.45未作具体规定2甜菊糖苷C38H60O18200～3000～40罗汉果甜苷C60H102O29300未经JECFA评价0甘草酸 C42H62O1630～200未经JECFA评价低热量索马甜C11H9N3O22 000～3 000未作具体规定4.1人工甜味剂三氯蔗糖C12H19Cl3O8600150阿斯巴甜C14H18N2O52000～404甜蜜素C6H12NNaO3S500～110安赛蜜C4H4KNO4S2000～150糖精钠C7H4NNaO3S3000～50爱德万甜C24H30N2O7·H2O20 0000～5低热量纽甜C20H30N2O57 000～13 0000～2低热量阿力甜C14H25N3O4S2 0000～1低热量
注：未作具体规定,可按生产需要适量使用。低热量指与蔗糖甜度相等时的含量,其热值低于蔗糖热值的2%。
2 常见甜味剂的吸收和代谢
由于不同甜味剂的来源和化学结构不同,在机体内的吸收、分布、代谢及排泄途径也不相同,对机体健康的影响也具有一定差异。可以在小肠被吸收的甜味剂可能会通过血液循环运送到其他组织器官,与甜味受体结合发挥作用;不能被小肠吸收代谢的甜味剂则会被运输到大肠,跟定植在大肠的肠道微生物相互作用,然后经粪便排出体外[5]。
2.1 天然甜味剂
天然甜味剂中的糖醇类甜味剂又称多元醇,来自各种植物、藻类和微生物。糖醇类甜味剂具有热量低、不发生马拉德反应、耐热性好、清凉感强等特点,可在一定程度上提高食品质量,预防慢性疾病。目前,木糖醇、赤藓糖醇、山梨糖醇和麦芽糖醇等糖醇类甜味剂已被广泛应用于食品工业。木糖醇在体内可参与葡萄糖醛酸代谢,不需要胰岛素的协同作用。研究表明,约85%的木糖醇由肝脏代谢,10%由肾脏代谢,只有一小部分木糖醇被血细胞或其他组织利用[6]。低能量与特殊代谢途径是赤藓糖醇代谢特性之一[7]。60%～90%的赤藓糖醇会被小肠迅速吸收进入血液,并通过尿液排出体外,剩余的赤藓糖醇不会参与肠道微生物群的新陈代谢。ARRIGONI等[8]也通过体外实验证明,赤藓糖醇在24 h内完全不被细菌发酵,这也证明了人体肠道微生物群不会发酵赤藓糖醇,赤藓糖醇不会影响微生物的新陈代谢。口服山梨醇后,大部分山梨醇在结肠中被微生物发酵利用,10%的山梨醇随粪便和尿液排出体外,极少部分山梨醇在小肠中通过山梨醇脱氢酶氧化成果糖,进入果糖-1-磷酸代谢途径进一步代谢[9]。麦芽糖醇几乎完全不能被唾液、胃液和其他消化液分解。约10%的麦芽糖醇被小肠吸收利用,约90%的麦芽糖醇在大肠中被肠道菌群分解成短链脂肪酸[6]。
除糖醇类甜味剂外,罗汉果甜苷、甜菊糖苷、甘草酸盐、索马甜等天然甜味剂具有口感好、稳定性高、溶解性好、能量低、安全性好等优点,其中甜菊糖苷和罗汉果甜苷被广泛使用。甜菊糖苷进入人体后,在小肠内不会被消化酶消化分解,而是完整地进入大肠。然后大部分甜菊糖苷会随粪便排出体外,还有一部分甜菊糖苷会被微生物降解代谢为甜菊醇,在肾、肝等组织中被吸收和葡萄糖醛酸化,并随尿液排出体外[10]。罗汉果甜苷基本不被人体吸收,随尿液排出体外,极少部分罗汉果甜苷会被肠道微生物群降解为罗汉果苷Ⅱ-E和其他活性代谢物[11]。
2.2 人工甜味剂
随着合成技术的飞速发展,人工甜味剂也在不断地被开发出来。糖精钠、阿斯巴甜、三氯蔗糖、甜蜜素、安赛蜜和纽甜是应用最广泛的人工甜味剂。不同化学结构的人工甜味剂在人体内的吸收和代谢特性也不同。三氯蔗糖、甜蜜素、安赛蜜和糖精钠等人工甜味剂在人体内几乎不发生任何化学变化,也不会被人体吸收,主要通过肾脏直接排出体外。然而,阿斯巴甜等其他人工甜味剂可在体内代谢产生氨基酸等代谢物,再经肝脏代谢排出体外[12]。
糖精钠是最古老的人工甜味剂。大约85%～95%的糖精钠会被人体血液循环吸收,然后随尿液排出体外[13]。甜蜜素基本上不参与人体新陈代谢,其原型通过尿液(40%)和粪便(60%)排出体外。极少部分甜蜜素被肠道微生物代谢为环己烷,然后随尿液排出体外[14]。安赛蜜在肠道中被吸收进入血液循环,24 h后通过肾脏随尿液排出体外(>99%)。通过大肠并随粪便排出体外的安赛蜜很少(<1%),因此不会影响肠道微生物群。
三氯蔗糖是一种三氯衍生物,由蔗糖氯化合成。三氯蔗糖几乎不被人体代谢。三氯蔗糖进入人体后,有11%～27%可被肠道吸收,然后随血液循环进入肾脏,最后随尿液排出体外。约80%的三氯蔗糖通过肠道和粪便排出体外[15]。不过,最新研究发现,三氯蔗糖可能不会完全随尿液和粪便排出体外,其在体内的消化、吸收和蓄积可能会对新陈代谢产生一定影响[16]。人体摄入阿斯巴甜后不会直接进入血液循环。100%的阿斯巴甜在小肠中被消化酶分解成甲醇(10%)、天门冬氨酸(40%)和苯丙氨酸(50%),进入血液循环,参与体内氨基酸的代谢[17]。因此,它不会在体内蓄积,也不会到达结肠。纽甜和爱德万甜是阿斯巴甜的衍生物,摄入后主要随尿液和粪便排出体外[14]。
3 代糖的优势
3.1 提供甜味,热量低,有利于控制能量摄入
天然糖(如蔗糖、葡萄糖、果糖)的热量为16.74 kJ/g。市场上常见的甜味剂具有无热量或仅有少量热量和高甜度的特点。在膳食总量不变的情况下,用甜味剂替代蔗糖等添加糖,既能保留食物的甜味,又能减少消费者的能量摄入。《食品甜味剂科学共识(2022)》指出,糖醇类甜味剂每克约产生6.70～10.88 kJ热量,赤藓糖醇每克仅产生0.879 kJ热量,而且糖醇类甜味剂进入人体后几乎不代谢,人体吸收的热量很低。甜蜜素、安赛蜜、糖精钠、三氯蔗糖和甜菊糖苷产生的热量几乎为零。虽然阿斯巴甜每克可产生12.56～16.74 kJ的热量,但其甜度是蔗糖的200倍。在甜度相同的情况下,阿斯巴甜用量非常小,产生的热量可忽略不计。因此,糖摄入过多或需要控糖的人可适当使用甜味剂来代替糖。健康饮食的关键在于合理膳食、平衡膳食,消费者应积极控制对甜食的过度追求,不应夸大甜味剂的作用。
3.2 有助于降低龋齿发生风险
糖分摄入过多是导致龋齿的危险因素之一。糖被口腔微生物代谢,产生酸,侵蚀牙釉质,导致龋齿,而大多数甜味剂不能被口腔微生物代谢。因此,用甜味剂代替食物中的添加糖有助于降低患龋齿的风险。例如,山梨醇口香糖不会致龋,经常食用山梨醇口香糖可以预防龋齿[18]。木糖醇不被产龋细菌发酵利用,在口腔内不产生酸,可抑制链球菌的生长,缓解口腔内pH值,防止牙齿酸蚀,从而预防龋齿[19]。赤藓糖醇也可以降低龋齿风险,研究表明,食用含有赤藓糖醇的糖果或咀嚼片(5～7.5 g/d)可抑制幼儿、青少年和成人的牙菌斑形成[20]。此外,赤藓糖醇对细菌生长的抑制作用比山梨醇和木糖醇更显著,这可能是由于赤藓糖醇能够被动地跨细菌细胞膜,从而干扰细菌生长途径[21]。此外,麦芽糖醇和乳糖醇也能降低龋齿的发病率,可用于各种食品和牙齿护理产品。对人工甜味剂的研究表明,安赛蜜、阿斯巴甜、糖精钠和三氯蔗糖等甜味剂可以抑制口腔中变形链球菌和血链球菌的生长和产酸,从而预防牙菌斑和龋齿。
3.3 为高血糖人群及糖尿病患者提供更丰富的食物选择
血糖管理是糖尿病患者管理的主要目标之一。大多数甜味剂的摄入不会影响血糖,也不会增加体内胰岛素水平,符合糖尿病患者的饮食需求。《中国2型糖尿病防治指南》也指出,偏好甜食的糖尿病患者可适当食用糖醇和非营养性甜味剂[22]。
3.4 提高食品的感官特性
有些甜味剂不仅可以替代蔗糖提供甜味,还可以增加或改善特定食品的风味,增强食品的感官特性。例如,在红茶和原味酸奶中添加甜菊糖苷、罗汉果甜苷和安赛蜜来代替蔗糖,可更好地突出红茶原有的苦味,减少酸奶的甜味刺激。巧克力牛奶中添加罗汉果甜苷和甜菊糖苷能更好地激发巧克力原有的苦味[23]。
4 甜味剂对人体健康的影响
甜味剂对人类健康的影响存在争议。一方面,人们认为使用甜味剂,特别是非营养性甜味剂,可以取代糖来提供甜味,并通过减少糖的摄入来预防龋齿、肥胖和糖尿病;另一方面,随着全球甜味剂消费量的不断增长,有关甜味剂对人体健康影响的研究也越来越多。一些研究指出,用甜味食品和饮料替代含糖食品和饮料可能并不像人们曾经认为的那样有益。最近有报道称,甜味剂可通过改变肠道微生物群的组成来影响葡萄糖耐量。
4.1 甜味剂与肥胖
近年来,全球肥胖人口比例持续上升,而甜味剂可以增加食物的饱腹感,控制总能量的摄入,因此迅速流行起来。虽然从理论上讲,使用甜味剂似乎有利于肥胖者控制体重,但也有研究者担心,过度依赖甜味剂会增加人们对甜味的渴求,从而增加减肥的难度。此外,甜味剂的种类很多,不同的甜味剂对减肥的效果也不同。因此,仍需进一步研究探讨各种甜味剂对体重、食欲的长期影响,确定各种甜味剂在长期体重控制中的作用。
木糖醇的代谢物能促进脂肪酶的合成,还能减缓胃排空速度,增加饱腹感[24]。在动物层面,赤藓糖醇对能量消耗影响的研究结果并不一致;例如,KAWANO等[25]报道,小鼠在高脂肪饮食中补充5%的赤藓糖醇,体重增加较少,能量消耗较高。ORTIZ等[26]的研究表明,4%赤藓糖醇干预对小鼠体重和肥胖程度没有显著影响。MITSUTOMI等[27]指出,4%赤藓糖醇的高脂饮食会促进小鼠白色脂肪组织的堆积。赤藓糖醇对体重影响的临床试验非常有限,其中一项试验只持续了7 d,结果表明12名健康男性按每公斤体重摄入1 g赤藓糖醇对体重没有影响[28]。研究表明,7%的乳糖醇能显著降低小鼠的体重和脂肪堆积[29]。大多数研究发现,摄入阿斯巴甜或三氯蔗糖对血糖、胰岛素或肠道激素浓度没有影响,但相关人体实验表明,长期摄入阿斯巴甜可能会增加内脏和骨骼肌脂肪组织沉积和肥胖的风险[30]。根据现有的研究,使用甜味剂控制体重更多的是基于理论,对肥胖者也可能产生微小的益处。对于正常人群来说,长期食用甜味剂可能会增强人们对甜食的欲望,从而导致肥胖,世界卫生组织发布的指南不建议使用糖替代品来控制体重。
4.2 甜味剂与糖尿病
蔗糖、蜂蜜和果糖等糖类可以给食物带来很好的甜味,但高糖饮食会增加患糖尿病等代谢性疾病的可能性。控制血糖是糖尿病患者管理的主要目标之一。摄入大多数甜味剂不会影响血糖或增加胰岛素水平,这非常符合糖尿病患者的特殊饮食需求。
木糖醇是葡萄糖代谢的中间体,摄入后无需胰岛素即可渗入细胞参与人体代谢,不会引起血糖值升高,因此特别适合作为糖尿病患者的代糖。木糖醇还能改善与糖尿病相关的氧化应激,清除自由基并抑制其生成,还具有显著的生酮作用[31]。但研究表明,低剂量(5%)和中剂量(10%)木糖醇会加重糖尿病大鼠的肾小管损伤,而高剂量(20%)木糖醇则能改善糖尿病大鼠的症状,并可能对糖尿病大鼠的肾小管损伤有一定的保护作用[32]。赤藓糖醇在多种糖尿病动物模型中都有降血糖作用。例如,赤藓糖醇可以通过抑制α-葡萄糖苷来降低糖尿病小鼠餐后血糖[33]。临床试验也证明了赤藓糖醇对糖尿病患者的潜在益处[34]。由于人体内没有消化麦芽糖醇的酶,因此摄入麦芽糖醇不会导致胰岛素分泌水平升高,也不会使血糖升高,因此糖尿病患者可以放心食用。体外研究表明,麦芽糖醇能明显抑制α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶的活性[35]。上述研究结果表明,麦芽糖醇可通过减少碳水化合物的消化和葡萄糖的吸收来降低血糖。自1929年首次被推荐作为糖尿病食品/饮食中的甜味剂以来,山梨醇受到了广泛关注。KANG等[36]报道了山梨醇在体外对大鼠肠道α-葡萄糖苷酶和猪胰腺α-淀粉酶的抑制活性。山梨醇还显示出明显的体内外血糖控制作用,在体外胰岛素存在或不存在的情况下,山梨醇能增加大鼠腰肌对葡萄糖的吸收,并以浓度依赖性方式抑制大鼠空肠对葡萄糖的吸收。在动物实验中,山梨醇能抑制正常大鼠和2型糖尿病大鼠肠道对葡萄糖的吸收,降低血糖,这表明山梨醇具有抗高血糖活性[35]。不过,长期食用代糖山梨醇会诱发小鼠葡萄糖不耐受[37]。
一些动物实验表明,甜菊糖苷和罗汉果甜苷等天然甜味剂具有抗高血糖、促胰岛素分泌和降血糖作用。例如,童红梅等[38]的研究表明,甜菊糖苷干预可显著降低糖尿病大鼠的空腹血糖,改善糖耐量和胰岛素分泌。服用甜菊糖苷还能降低db/db糖尿病小鼠的血糖水平,改善胰岛素抵抗[39]。罗汉果甜苷也有一定的降低血糖作用。在细胞实验中,罗汉果甜苷能明显缓解棕榈酸诱导的HepG2细胞的胰岛素抵抗[40]。动物实验表明,新鲜罗汉果皂苷可通过抑制食物葡萄糖转化和提高胰岛素水平来抑制正常小鼠餐后血糖的升高[41]。
关于人造甜味剂对血糖和糖尿病影响的报告并不一致。例如,HIGGINS等[42]发现,受试者在摄入阿斯巴甜12周后,其葡萄糖耐量和体重没有变化,与摄入蔗糖的结果有显著差异,这证实了天门冬氨酸酯不会产生热量和导致肥胖的观点。然而,DALENBERG等[43]的人体实验结果表明,在摄入碳水化合物的同时摄入三氯蔗糖会迅速破坏糖代谢,并导致大脑对甜味的敏感性长期下降。TSAI等[44]通过动物实验证明,三氯蔗糖可增加高脂饮食诱导的小鼠胰岛素抵抗,并通过肝脏中依赖T1R3-ERK1/2的途径中断胰岛素信号传导。
4.3 甜味剂与心脑血管疾病
心脑血管疾病是世界上最主要的死亡原因。大量研究表明,各种心脑血管疾病都与甜味剂,尤其是人造甜味剂的摄入有关。尽管这些研究的实验结果参差不齐,但这些报告普遍支持甜味剂(尤其是人造甜味剂)的摄入与心脑血管疾病之间的潜在关系。
例如,动物和人体研究表明,甜菊糖苷具有一定的降血压作用。人体服用甜菊胶囊7 d后,血压开始下降,其降压作用似乎是通过与维拉帕米相似的钙通道阻滞机制产生的[45]。CHAN等[46]发现,静脉注射甜菊糖可降低自发性高血压大鼠的血压,且降压作用与剂量有关。此外,相关研究发现,赤藓糖醇可通过促进血栓形成,增加心肌梗死和中风等心脑血管疾病的发病率。DONG等[47]通过小鼠实验发现,长期摄入赤藓糖醇会加重小鼠脑缺血损伤,进而引发相关疾病。ALAMRI等[48]发现,赤藓糖醇可能是心血管代谢疾病中THP-1巨噬细胞坏死的诱导剂,进而加重炎症。
此外,有研究表明,较高剂量的人工甜味剂,特别是阿斯巴甜和三氯蔗糖,可能与心脑血管疾病风险的增加直接相关。长期食用糖精和甜蜜素的混合物会诱发健康人和糖尿病患者的氧化应激,导致动脉粥样硬化风险增加以及肝肾功能受损[49]。基于甜蜜素的市售人工甜味剂似乎对血液中的胆固醇有不利影响,因此可能会增加罹患心脑血管疾病的风险[50]。
4.4 对肝功能的影响
一些天然甜味剂,如木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、罗汉果甜苷等,可通过减少氧化应激和清除自由基对肝脏起到一定的保护作用。例如,木糖醇能增加人体肝脏中的肝糖原,降低转氨酶水平,对肝硬化和顽固性乙型肝炎有明显疗效,是肝炎患者有效的保肝药物[51]。补充麦芽糖醇可预防喂食高脂饮食的小鼠肝脏脂肪变性,对治疗肝脏脂肪变性初期的患者改善脂肪性肝炎可能有用[52]。根据许多临床证据,乳糖醇被认为是治疗肝性脑病的有效药物,因为它可以减轻慢性病毒性肝炎患者的氧化损伤和肠源性内毒素血症[53]。罗汉果皂苷提取物能抑制大鼠肝组织的脂质过氧化反应,对Fe2+和H2O2诱导的肝组织过氧化损伤有保护作用。此外,罗汉果甜苷对四氯化碳诱导的小鼠肝损伤也有一定的保护作用,能显著减轻肝组织病变[54]。甘草酸能调节小鼠肝脏中CYP3A和CYP7A的表达,保护肝脏免受石胆酸的损害[55]。然而,作为一种食品添加剂,人工甜味剂甜蜜素钠曾被不法商贩过量添加到辣条中,可能导致肝损伤。ZHOU等[56]通过连续5 d腹腔注射6 000 mg/kg的甜蜜素,成功建立了小鼠急性药物性肝损伤模型。
4.5 甜味剂与肠道菌群
虽然甜味剂能在一定程度上替代天然糖,但其安全性仍存在争议。最近的研究发现,一些甜味剂在肠道中会发生变化,与肠道微生物群相互作用,从而影响它们在肠道中的新陈代谢。例如,木糖醇能促进人体肠道有益菌的增殖,抑制致病菌,改善肠道微生态,促进宿主健康[57]。麦芽糖醇可被肠道中的一些有益菌利用,形成有机酸和短链脂肪酸,这些物质是维持健康肠道环境和增加粪便中丙酸含量的重要物质[58]。长期摄入山梨醇也会导致肠道微生物群发生显著变化[37]。乳糖醇在大肠中缓慢发酵,作为结肠微生物群落的能量来源,可转化为短链脂肪酸、乳酸、丁酸、CO2和H2。乳糖醇能使大鼠盲肠微生物产生的丁酸增加2～3倍[59]。乳糖醇也被证明是刺激乳酸杆菌和双歧杆菌生长的重要益生元,益生元乳糖醇与益生菌嗜酸乳杆菌的结合对微生物组成和黏膜功能产生了有益的共生影响[60]。其他研究发现,乳糖醇干预可调节肝硬化患者肠道菌群的组成和功能,促进健康乳酸菌(包括长双歧杆菌和唾液乳杆菌)的增加,而致病菌肺炎克雷伯菌及其相关的抗生素耐药基因/致病因子则明显减少[61]。
常见的人工甜味剂,如阿斯巴甜和三氯蔗糖,可能会改变肠道微生物区系,破坏肠道微生物区系的平衡和多样性,影响人体新陈代谢,从而引起葡萄糖不耐受。长期大量摄入三氯蔗糖还会破坏肠黏膜屏障的完整性,影响肠道微生态平衡,并可能改变肠道微生物的组成[62]。甜蜜素会影响肠道微生物及其代谢产物,MORA等[12]研究表明,甜蜜素可降低固醇菌的丰度和短链脂肪酸的含量,从而对发酵特性产生负面影响。
4.6 甜味剂作为舒适的通便剂,改善便秘
部分糖醇类甜味剂可作为通便剂使用,用来预防或缓解便秘。例如,木糖醇摄入后会被缓慢吸收,并能促进双歧杆菌等有益肠道菌群的增殖[63]。乳糖醇经大肠中的微生物发酵和代谢后产生短链脂肪酸,可刺激肠道蠕动。此外,乳糖醇还能增加肠腔内的水分潴留和肠蠕动,从而导致排泄物量增加,促进排便。乳糖醇治疗便秘的过程也非常舒适,不良反应非常轻微。它是治疗慢性便秘最常用的泻药之一[29]。
然而,这些糖醇甜味剂也有一些副作用,如大量食用会出现胃肠道症状、腹胀、腹泻和腹痛。因此,如果任何食品中麦芽糖醇或其他多元糖醇的含量超过10%,就必须注明“过量食用可能会产生泻药作用”。美国的食品与药物法规也明确规定,食品标签上的山梨糖醇摄入量每天不得超过50 g,并应明确标注“过量摄入可能导致腹泻”。
4.7 对骨健康的影响
糖醇、麦芽糖醇、甜菊糖苷、甜味剂等甜味剂的摄入可能会对骨骼健康相关指标产生影响,如改善骨质疏松、促进钙吸收等。木糖醇进入人体后,可与人体内游离的Ca2+结合形成糖醇复合物,使人体内的Ca不易流失,促进人体对Ca的吸收[64]。动物实验表明,麦芽糖醇可通过细胞旁通路增加肠道对Ca的吸收,导致幼鼠骨钙含量和骨折强度增加[65]。作为一种天然甜味剂,甜菊糖苷具有缓解软骨退化的功能。甜菊糖苷能阻断IL-1β,引发小鼠软骨细胞的炎症反应,并通过整合素αVβ3防止体内软骨降解[66]。CHEN等[67]体外实验结果表明,人工甜味剂甜蜜素能严重抑制成骨细胞的增殖和分化,有可能引起骨质疏松、创伤、肿瘤、感染等骨骼健康问题。
4.8 甜味剂与癌症
天然甜味剂,如麦芽糖醇、甜菊糖苷、罗汉果甜苷和甘草酸,可能具有一定的抗癌作用。例如,膳食麦芽糖醇对二甲肼诱导的大鼠盲肠和近端结肠肿瘤具有保护作用,其机制可能与麦芽糖醇在盲肠中的细菌发酵产生的丁酸有关[68]。在小鼠皮肤癌模型中,甜菊糖苷成功地抑制了著名的肿瘤促进剂佛波醇12-十四酸酯13-乙酸酯的活性[69]。罗汉果甜苷可能也有一定的抗癌作用,罗汉果提取物可抑制活性氧的产生,从而抑制肝癌的发生[70]。
阿斯巴甜、甜蜜素和三氯蔗糖等人工甜味剂可能有一定的致癌风险。在细胞试验中,阿斯巴甜可增加细胞增殖,减缓细胞凋亡,可能具有致癌特性[71]。目前,没有明确的研究结果表明甜蜜素有安全风险,主流观点认为,甜蜜素和其代谢副产物环己胺都不会对人体致癌,尤其是在建议食用水平下。不过,甜蜜素可在人体胃肠道中转化为二环己基胺,具有一定的致癌风险。有报告称,喂食高浓度甜蜜素和糖精钠混合物的大鼠膀胱肿瘤发病率增加[72]。
4.9 甜味剂对其他方面的影响
除了上述对人体健康的影响外,不同甜味剂对人体的影响也会因其来源和结构而异。例如,天然糖醇甜味剂木糖醇还能降低呼吸道感染患者呼吸道表面黏液层的盐度,提高机体免疫力,延长感染肺炎链球菌的大鼠的寿命,抗白血病,缓解内耳感染。山梨醇-囊泡渗透增强剂有可能用作皮肤给药系统,恢复受损皮肤的结构和功能[73]。甘露糖醇还具有改善急性肾功能衰竭、降低颅内压和治疗脑水肿、降低眼科手术前的眼压以及抗氧化等作用。甜菊糖苷可通过干扰IKKβ和NF-κB信号通路,减少LPS刺激的THP-1细胞炎症介质的合成[46]。罗汉果甜苷还具有一定的抗炎、降低细胞活性氧水平、止咳祛痰、增强免疫力、改善肺部炎症和神经保护作用。甘草酸具有一定的消炎抗感染、促进药物吸收、治疗哮喘、抗氧化等作用。不过,甘草酸也可能导致孕妇早产痉挛。
一些研究还表明,阿斯巴甜和甜蜜素等人工甜味剂可能会对人体健康产生其他各种不利影响。例如,GRIEBSCH等[74]发现,阿斯巴甜会增加人类神经母细胞瘤细胞株SH-SY5Y的氧化应激,并伴有线粒体损伤。甘油三酯和磷脂含量显著增加,并伴随神经细胞中脂滴的积累。长期食用阿斯巴甜可能导致神经变性,改变神经元的功能,进而影响大脑和小脑皮层,干扰体内平衡、学习和记忆,引起情绪障碍、精神紧张和抑郁[71]。KIM等[75]进行了斑马鱼实验,发现阿斯巴甜通过抑制斑马鱼高密度脂蛋白的抗氧化功能,对其正常代谢产生一定的不良影响。虽然在子宫内接触食品添加剂甜蜜素钠会导致大鼠永久性行为改变,但在饮用水中给大鼠服用低浓度的甜蜜素(约20 mg/kg)似乎会在Y型迷宫学习中显示出差异。不过,一些研究表明,食品和饮料中低热量甜味剂的甜蜜素不会对人类发育造成神经毒性危害[76]。
5 展望
本文重点讨论了各种天然和人工甜味剂的代谢特点、优势及其对人体健康的影响。根据现有文献,食品工业中使用的甜味剂种类繁多,不同来源、不同结构的甜味剂具有不同的代谢特点,对人体健康的影响也不尽相同。因此,从一种甜味剂的健康影响来推测其他甜味剂或混合甜味剂的代谢和健康影响是不科学的。研究表明,长期大量摄入甜味剂,尤其是人工甜味剂,往往会对人体健康产生各种不利影响,如增加肥胖和糖尿病风险、增加心血管疾病概率、诱发肝损伤、破坏肠道微生态平衡、诱发氧化应激、神经毒性和致癌性等。然而,糖醇类、甜菊糖苷、罗汉果甜苷等天然甜味剂往往能对人体健康发挥多种有益作用,但也要注意不可过量摄入。因此,天然甜味剂有可能在市场上扮演重要角色,在不久的将来可能成为人工甜味剂的新兴替代品。
此外,市场上还经常使用多种甜味剂的混合物或组合,以获得更好的口感和风味,但对多种甜味剂的混合物或组合的共同作用和相互作用缺乏相关研究,需要更多的研究来进一步论证。目前的证据表明,不能简单地将甜味剂视为天然糖的良好替代品。我们应引导公众正确认识代糖的作用及其对健康的影响。今后,必须加强对甜味剂生产和使用的监管,严格要求甜味剂的种类和用量,探索更多安全的新型甜味剂,确保消费者的权益和健康。
[1] IIZUKA K.Is the use of artificial sweeteners beneficial for patients with diabetes mellitus? The advantages and disadvantages of artificial sweeteners[J].Nutrients, 2022, 14(21):4446.
[2] ZANI F, BLAGIH J, GRUBER T, et al.The dietary sweetener sucralose is a negative modulator of T cell-mediated responses[J].Nature, 2023, 615(7953):705-711.
[3] World Health Organization.Use of Non-Sugar Sweeteners:Who Guideline[M].Geneva:World Health Organization, 2023.
[4] SHARIFIFAR F, ASHRAFZADEH A, KAVIRIMANESH KHANAMAN M.A review of natural peptide sweeteners[J].International Journal of Peptide Research and Therapeutics, 2022, 28(6):158.
[5] 甘利平, 赵宜丰, 洪图, 等.功能性甜味剂对肥胖的作用及相关机制[J].食品科学, 2024,45(9):252-260.GAN L P, ZHAO Y F, HONG T, et al.The roles of functional sweetener in the process of obesity[J].Food Science, 2024,45(9):252-260.
[6] SARAIVA A, CARRASCOSA C, RAHEEM D, et al.Maltitol:Analytical determination methods, applications in the food industry, metabolism and health impacts[J].International Journal of Environmental Research and Public Health, 2020, 17(14):5227.
[7] ORTIZ S R, FIELD M S.Mammalian metabolism of erythritol:A predictive biomarker of metabolic dysfunction[J].Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care, 2020, 23(5):296-301.
[8] ARRIGONI E, BROUNS F, AMAD
R.Human gut microbiota does not ferment erythritol[J].The British Journal of Nutrition, 2005, 94(5):643-646.
[9] 方婷, 徐馨, 曲梦影, 等.代糖与健康的研究进展[J].环境与职业医学, 2023, 40(7):775-781.FANG T, XU X, QU M Y, et al.Research progress on sugar substitutes and human health[J].Journal of Environmental and Occupational Medicine, 2023, 40(7):775-781.
[10] GARDANA C, SIMONETTI P, CANZI E, et al.Metabolism of stevioside and rebaudioside A from Stevia rebaudiana extracts by human microflora[J].Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2003, 51(22):6618-6622.
[11] XU F, LI D P, HUANG Z C, et al.Exploring in vitro, in vivo metabolism of mogroside V and distribution of its metabolites in rats by HPLC-ESI-IT-TOF-MSn[J].Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2015, 115:418-430.
[12] MORA M R, DANDO R.The sensory properties and metabolic impact of natural and synthetic sweeteners[J].Comprehensive Reviews in Food Science and Food Safety, 2021, 20(2):1554-1583.
[13] COLBURN W A, BEKERSKY I, BLUMENTHAL H P.A preliminary report on the pharmacokinetics of saccharin in man:Single oral dose administration[J].Journal of Clinical Pharmacology, 1981, 21(4):147-151.
[14] 吴鹏, 张成云, 朱旭丽, 等.人工甜味剂对人体的影响及国内外标准现状探讨[J].食品科学, 2024,45(1):383-392.WU P, ZHANG C Y, ZHU X L, et al.The influence of artificial sweetener on human body and the status quo of domestic and foreign standards[J].Food Science, 2024,45(1):383-392.
[15] ROBERTS A, RENWICK A G, SIMS J, et al.Sucralose metabolism and pharmacokinetics in man[J].Food and Chemical Toxicology, 2000, 38:31-41.
[16] BORNEMANN V, WERNESS S C, BUSLINGER L, et al.Intestinal metabolism and bioaccumulation of sucralose in adipose tissue in the rat[J].Journal of Toxicology and Environmental Health.Part A, 2018, 81(18):913-923.
[17] RYCERZ K, JAWORSKA-ADAMU J E.Effects of aspartame metabolites on astrocytes and neurons[J].Folia Neuropathologica, 2013, 51(1):10-17.
[18] BURT B A.The use of sorbitol- and xylitol-sweetened chewing gum in caries control[J].Journal of the American Dental Association (1939), 2006, 137(2):190-196.
[19] 钟食. 木糖醇应用广泛 市场前景广阔[J].中国食品工业, 2019(8):74-76.ZHONG S.Xylitol is widely used and has a broad market prospect[J].China Food Industry, 2019(8):74-76.
[20] DE C P.Erythritol functional roles in oral-systemic health[J].Advances in Dental Research, 2018, 29(1):104-109.
[21] HONKALA S, RUNNEL R, SAAG M, et al.Effect of erythritol and xylitol on dental caries prevention in children[J].Caries Research, 2014, 48(5):482-490.
[22] Chinese Diabetes Society.中国2型糖尿病防治指南(2020年版)(上)[J].中国实用内科杂志, 2021, 41(8):668-695.SOCIETY C D.Guideline for the prevention and treatment of type 2 diabetes mellitus in China(2020 edition)(Part 1)[J].Chinese Journal of Practical Internal Medicine, 2021, 41(8):668-695.
[23] TAN V W K, WEE M S M, TOMIC O, et al.Rate-All-That-Apply (RATA) comparison of taste profiles for different sweeteners in black tea, chocolate milk, and natural yogurt[J].Journal of Food Science, 2020, 85(2):486-492.
[24] 邱学良, 孙鲁, 秦海青, 等.木糖醇促进生命健康的部分特性[J].中国食品添加剂, 2015(9):135-140.QIU X L, SUN L, QIN H Q, et al.Xylitol’s properties on health promotion[J].China Food Additives, 2015(9):135-140.
[25] KAWANO R, OKAMURA T, HASHIMOTO Y, et al.Erythritol ameliorates small intestinal inflammation induced by high-fat diets and improves glucose tolerance[J].International Journal of Molecular Sciences, 2021, 22(11):5558.
[26] ORTIZ S R, FIELD M S.Chronic dietary erythritol exposure elevates plasma erythritol concentration in mice but does not cause weight gain or modify glucose homeostasis[J].The Journal of Nutrition, 2021, 151(8):2114-2124.
[27] MITSUTOMI K, MASAKI T, SHIMASAKI T, et al.Effects of a nonnutritive sweetener on body adiposity and energy metabolism in mice with diet-induced obesity[J].Metabolism, 2014, 63(1):69-78.
[28] TETZLOFF W, DAUCHY F, MEDIMAGH S, et al.Tolerance to subchronic, high-dose ingestion of erythritol in human volunteers[J].Regulatory Toxicology and Pharmacology:RTP, 1996, 24(2 Pt 2):S286-S295.
[29] 信成夫, 景文利, 于丽, 等.乳糖醇的性质及其在食品、保健品中的应用[J].中国食品添加剂, 2016(3):151-155.XIN C F, JING W L, YU L, et al.Properties of lactitol and its application in food and health products[J].China Food Additives, 2016(3):151-155.
[30] STEFFEN B T, JACOBS D R, YI S Y, et al.Long-term aspartame and saccharin intakes are related to greater volumes of visceral, intermuscular, and subcutaneous adipose tissue:The CARDIA study[J].International Journal of Obesity (2005), 2023, 47(10):939-947.
[31] 赵伟, 刘晶, 徐丽, 等.木糖醇特性及应用研究进展[J].农产品加工, 2021(3):90-92.ZHAO W, LIU J, XU L, et al.Research progress in xylitol properties and applications[J].Farm Products Processing, 2021(3):90-92.
[32] 沈丽津, 尹彦斌, 苏悦, 等.木糖醇对糖尿病大鼠肾小管环氧化酶-2表达的影响[J].天津医药, 2010, 38(3):219-222.SHEN L J, YIN Y B, SU Y, et al.Effect of xylitol on the COX-2 expression of renal tubule in diabetic rats[J].Tianjin Medical Journal, 2010, 38(3):219-222.
[33] WEN H X, TANG B W, STEWART A J, et al.Erythritol attenuates postprandial blood glucose by inhibiting α-glucosidase[J].Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2018, 66(6):1401-1407.
[34] WÖLNERHANSSEN B K, DREWE J, VERBEURE W, et al.Gastric emptying of solutions containing the natural sweetener erythritol and effects on gut hormone secretion in humans:A pilot dose-ranging study[J].Diabetes, Obesity &Metabolism, 2021, 23(6):1311-1321.
[35] MSOMI N Z, ERUKAINURE O L, ISLAM M S.Suitability of sugar alcohols as antidiabetic supplements:A review[J].Journal of Food and Drug Analysis, 2021, 29(1):1-14.
[36] KANG Y R, JO S H, YOO J I, et al.Anti-hyperglycemic effect of selected sugar alcohols[J].The FASEB Journal, 2014, 28(S1):829-832.
[37] LI C H, WANG C T, LIN Y J, et al.Long-term consumption of the sugar substitute sorbitol alters gut microbiome and induces glucose intolerance in mice[J].Life Sciences, 2022, 305:120770.
[38] 童红梅, 王保平, 宋巧, 等.甜菊糖苷干预对高脂血T2DM大鼠生化指标的影响[J].中国食品添加剂, 2020, 31(7):15-20.TONG H M, WANG B P, SONG Q, et al.Effects of stevia glycoside intervention on biochemical parameters in hyperlipidemia T2DM rats[J].China Food Additives, 2020, 31(7):15-20.
[39] HAN J Y, PARK M, LEE H J.Stevia (Stevia rebaudiana) extract ameliorates insulin resistance by regulating mitochondrial function and oxidative stress in the skeletal muscle of db/db mice[J].BMC Complementary Medicine and Therapies, 2023, 23(1):264.
[40] 刘暄. 罗汉果甜苷降血糖功能的研究[D].天津:天津科技大学, 2020.LIU X.Study on hypoglycemic function of mogroside[D].Tianjin:Tianjin University of Science &Technology, 2020.
[41] 何超文, 姚美村, 夏星, 等.鲜罗汉果皂苷对小鼠血糖的调节作用研究[J].现代食品科技, 2012, 28(4):382-386.HE C W, YAO M C, XIA X, et al.Rregulation effect of fresh mangosteen saponins on blood sugar[J].Modern Food Science and Technology, 2012, 28(4):382-386.
[42] HIGGINS K A, MATTES R D.A randomized controlled trial contrasting the effects of 4 low-calorie sweeteners and sucrose on body weight in adults with overweight or obesity[J].The American Journal of Clinical Nutrition, 2019, 109(5):1288-1301.
[43] DALENBERG J R, PATEL B P, DENIS R, et al.Short-term consumption of sucralose with, but not without, carbohydrate impairs neural and metabolic sensitivity to sugar in humans[J].Cell Metabolism, 2020, 31(3):493-502.
[44] TSAI M J, LI C H, WU H T, et al.Long-term consumption of sucralose induces hepatic insulin resistance through an extracellular signal-regulated kinase 1/2-dependent pathway[J].Nutrients, 2023, 15(12):2814.
[45] CHAN P, TOMLINSON B, CHEN Y J, et al.A double-blind placebo-controlled study of the effectiveness and tolerability of oral stevioside in human hypertension[J].British Journal of Clinical Pharmacology, 2000, 50(3):215-220.
[46] CHAN P, XU D Y, LIU J C, et al.The effect of stevioside on blood pressure and plasma catecholamines in spontaneously hypertensive rats[J].Life Sciences, 1998, 63(19):1679-1684.
[47] DONG X H, SUN X, JIANG G J, et al.Dietary intake of sugar substitutes aggravates cerebral ischemic injury and impairs endothelial progenitor cells in mice[J].Stroke, 2015, 46(6):1714-1718.
[48] ALAMRI H S, AKIEL M A, ALGHASSAB T S, et al.Erythritol modulates the polarization of macrophages:Potential role of tumor necrosis factor-α and Akt pathway[J].Journal of Food Biochemistry, 2022, 46(1):e13960.
[49] HASAN H M, ALKASS S Y, DE OLIVEIRA D S P.Impact of long-term cyclamate and saccharin consumption on biochemical parameters in healthy individuals and type 2 diabetes mellitus patients[J].Medicina, 2023, 59(4):698.
[50] MBAMBO N P, DLAMINI S N, CHUKWUMA C I, et al.Comparative effects of commonly used commercially available non-nutritive sweeteners on diabetes-related parameters in non-diabetic rats[J].Journal of Food Biochemistry, 2020, 44(11):e13453.
[51] 申玉民. 木糖醇的功能和应用[J].江苏调味副食品, 2014, 31(3):40-43.SHEN Y M.Functions and applications of xylitol[J].Jiangsu Condiment and Subsidiary Food, 2014, 31(3):40-43.
[52] URUSHIMA H, SANADA Y, SAKAUE M, et al.Maltitol prevents the progression of fatty liver degeneration in mice fed high-fat diets[J].Journal of Medicinal Food, 2015, 18(10):1081-1087.
[53] GLUUD L L, VILSTRUP H, MORGAN M Y.Non-absorbable disaccharides versus placebo/no intervention and lactulose versus lactitol for the prevention and treatment of hepatic encephalopathy in people with cirrhosis[J].The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2016, 4:CD003044.
[54] 肖刚, 王勤.罗汉果甜苷对小鼠实验性肝损伤保护作用的研究[J].中国药房, 2008, 19(3):163-165.XIAO G, WANG Q.Protective effect of mogrosides on experimental liver injury in mice[J].China Pharmacy, 2008, 19(3):163-165.
[55] RASOOL M, IQBAL J, MALIK A, et al.Hepatoprotective effects of Silybum marianum (silymarin) and Glycyrrhiza glabra (glycyrrhizin) in combination:A possible synergy[J].Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine:ECAM, 2014, 2014:641597.
[56] ZHOU Q, PENG Z T, HUANG X L.Establishment of a stable acute drug-induced liver injury mouse model by sodium cyclamate[J].Journal of Inflammation Research, 2022, 15:1599-1615.
[57] 葛茵, 向沙沙, 张亚林, 等.木糖醇益生功能研究进展[J].食品与发酵工业, 2021, 47(5):267-272.GE Y, XIANG S S, ZHANG Y L, et al.Research progress on probiotic function of xylitol[J].Food and Fermentation Industries, 2021, 47(5):267-272.
[58] VAN DEN ABBEELE P, POPPE J, DEYAERT S, et al.Low-no-calorie sweeteners exert marked compound-specific impact on the human gut microbiota ex vivo[J].International Journal of Food Sciences and Nutrition, 2023, 74(5):630-644.
[59] PEURANEN S, TIIHONEN K, APAJALAHTI J, et al.Combination of polydextrose and lactitol affects microbial ecosystem and immune responses in rat gastrointestinal tract[J].The British Journal of Nutrition, 2004, 91(6):905-914.
[60] LI X Q, ZHANG X M, WU X, et al.Beneficial effects of lactitol on the composition of gut microbiota in constipated patients[J].Journal of Digestive Diseases, 2020, 21(8):445-453.
[61] LU H F, CHEN L, PAN X X, et al.Lactitol supplementation modulates intestinal microbiome in liver cirrhotic patients[J].Frontiers in Medicine, 2021, 8:762930.
[62] 徐境含, 徐珒昭, 孔祥丽, 等.三氯蔗糖对小鼠肠道微生态及机体免疫的影响[J].食品科学, 2021, 42(17):153-162.XU J H, XU J Z, KONG X L, et al.Effect of sucralose on intestinal microecology and immunity of mice[J].Food Science, 2021, 42(17):153-162.
[63] 冯永强, 王江星.木糖醇的特性及在食品中的应用[J].食品科学, 2004, 25(11):379-381.FENG Y Q, WANG J X.Property of xylitol and its application in food industry[J].Food Science, 2004, 25(11):379-381.
[64] 方春雷, 王世红, 梁莉, 等.木糖醇防治骨质疏松的功能研究概述[J].山东化工, 2016, 45(9):50-52.FANG C L, WANG S H, LIANG L, et al.Overview of function research of xylitol on prevention and treatment of osteoporosis[J].Shandong Chemical Industry, 2016, 45(9):50-52.
[65] GODA T, KISHI K, EZAWA I, et al.The maltitol-induced increase in intestinal calcium transport increases the calcium content and breaking force of femoral bone in weanling rats[J].The Journal of Nutrition, 1998, 128(11):2028-2031.
[66] WAN J L, ZHU Z Q, HE Z Y, et al.Stevioside protects primary articular chondrocytes against IL-1β-induced inflammation and catabolism by targeting integrin[J].International Immunopharmacology, 2023, 119:110261.
[67] CHEN Z H, CHEN G Y, ZHOU K, et al.Toxicity of food sweetener-sodium cyclamate on osteoblasts cells[J].Biochemical and Biophysical Research Communications, 2019, 508(2):507-511.
[68] TSUKAMURA M, GOTO H, ARISAWA T, et al.Dietary maltitol decreases the incidence of 1, 2-dimethylhydrazine-induced cecum and proximal colon tumors in rats[J].The Journal of Nutrition, 1998, 128(3):536-540.
[69] YASUKAWA K, KITANAKA S, SEO S.Inhibitory effect of stevioside on tumor promotion by 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate in two-stage carcinogenesis in mouse skin[J].Biological &Pharmaceutical Bulletin, 2002, 25(11):1488-1490.
[70] MATSUMOTO S, JIN M L, DEWA Y, et al.Suppressive effect of Siraitia grosvenorii extract on dicyclanil-promoted hepatocellular proliferative lesions in male mice[J].The Journal of Toxicological Sciences, 2009, 34(1):109-118.
[71] CZARNECKA K, PILARZ A, ROGUT A, et al.Aspartame-true or false? narrative review of safety analysis of general use in products[J].Nutrients, 2021, 13(6):1957.
[72] PAVANELLO S, MORETTO A, LA VECCHIA C, et al.Non-sugar sweeteners and cancer:Toxicological and epidemiological evidence[J].Regulatory Toxicology and Pharmacology, 2023, 139:105369.
[73] MANCA M L, MIR-PALOMO S, CADDEO C, et al.Sorbitol-penetration enhancer containing vesicles loaded with baicalin for the protection and regeneration of skin injured by oxidative stress and UV radiation[J].International Journal of Pharmaceutics, 2019, 555:175-183.
[74] GRIEBSCH L V, THEISS E L, JANITSCHKE D, et al.Aspartame and its metabolites cause oxidative stress and mitochondrial and lipid alterations in SH-SY5Y cells[J].Nutrients, 2023, 15(6):1467.
[75] KIM J Y, PARK K H, KIM J, et al.Modified high-density lipoproteins by artificial sweetener, aspartame, and saccharin, showed loss of anti-atherosclerotic activity and toxicity in zebrafish[J].Cardiovascular Toxicology, 2015, 15(1):79-89.
[76] ROBERTS A, RENWICK A G, STANNARD D, et al.The potential developmental neurotoxicity of calcium cyclamate in CD rats[J].Food and Chemical Toxicology, 2021, 153:112236.