Ⅱ型糖尿病是一类受多因素影响的慢性代谢性疾病。根据2021年国际糖尿病联合会发布的数据显示,全球共有5.37亿成年人(20～79岁)患有糖尿病,预计到2045年糖尿病患者人数将达到7.83亿。Ⅱ型糖尿病的发病会引起许多临床并发症,如心血管疾病、眼病、肾病等[1-2]。因此,控制Ⅱ型糖尿病的发生及发展是保障国民健康的重要议题。目前,治疗Ⅱ型糖尿病发展的常规方法是口服降糖药物如双胍类、磺酰脲类和格列奈类等,但长期服用降糖药物会产生耐药性及药物副作用。因此,寻找天然源低毒、高效的降糖活性产物对于Ⅱ型糖尿病的防治是当前社会的迫切需求,且具有重要的现实意义。
黄酮类化合物是一类以2-苯基色原酮为基本母核衍生的次生代谢产物,广泛存在于蔬菜、水果和茶叶等中,在改善和防治Ⅱ型糖尿病中发挥重要的作用[3-4]。然而,大部分黄酮类化合物由于自身分子结构原因,导致其在体内的生物利用度极低。而黄酮类化合物进入体内后与肠道微生物相互作用直接影响它们的生物活性。此外,越来越多的研究证实肠道菌群与Ⅱ型糖尿病之间的关联性。从黄酮类化合物调节的肠道菌群出发探究其改善Ⅱ型糖尿病的途径可能为阐明黄酮类化合物调节Ⅱ型糖尿病的分子机制提供新的思路。因此,本文将结合近年来国内外研究动态,从肠道菌群与Ⅱ型糖尿病之间的关系、黄酮类化合物对肠道菌群及其代谢产物的调节和黄酮类化合物调节肠道菌群改善Ⅱ型糖尿病的机制等多个角度进行全面的综述,以期阐明黄酮类化合物调节Ⅱ型糖尿病的分子机制,并为天然源降糖药物的开发奠定基础。
1 肠道菌群与Ⅱ型糖尿病之间的关系
人体肠道中寄生的微生物种群统称为肠道菌群,鉴于其数量庞大、种类繁多,又被称为“人类第二大基因组”。肠道菌群分布平衡对人体健康发挥着重要的作用。Ⅱ型糖尿病与肠道菌群关系紧密,肠道内有益菌群减少或条件性致病菌群的增多,会引起肠道慢性炎症,导致Ⅱ型糖尿病的发生。研究表明,Ⅱ型糖尿病患者的肠道菌群出现不同程度的紊乱,主要表现为一些产丁酸盐细菌的丰度降低和一些条件致病菌丰度的增加[5]。REN等[6]将经过芹菜素喂养小鼠的粪菌移植到高脂饮食喂养小鼠体内,发现小鼠体重减轻和肠道菌群发生改变,与直接用芹菜素喂养的小鼠研究结果一致,进一步证实了芹菜素的改善作用是由肠道菌群介导的,表明黄酮化合物在一定程度上可以通过调节肠道菌群改善Ⅱ型糖尿病。由此可见,调节肠道菌群可能为Ⅱ型糖尿病提供新的预防和治疗策略。
2 黄酮类化合物调控Ⅱ型糖尿病效果
近几十年来,大量体外、动物模型以及相关临床试验表明,膳食中的黄酮类化合物可改善Ⅱ型糖尿病。在7项前瞻性队列研究的荟萃分析中发现,黄酮类化合物摄入量最高受试者比摄入量最低受试者患Ⅱ型糖尿病的风险降低了11%[7]。另外,研究得出可可黄烷-3-醇对受试者体内的脂质代谢、胰岛素抵抗和全身炎症有显著的改善[8]。在一项针对93名糖尿病女性进行的为期一年的双盲随机临床试验中,根据胰岛素抵抗稳态模型指数评估发现,在含有黄酮类化合物的饮食干预下,显著降低胰岛素抵抗和改善胰岛素敏感性[9]。同样,ASADI等[10]让62名Ⅱ型糖尿病患者每天2次口服富含黄酮的香蜂花提取物胶囊,持续服用12周后发现香蜂花提取物可使受试者胰岛β细胞活性显著提高。综上,黄酮类化合物可能是调节Ⅱ型糖尿病及相关并发症的有益活性产物。然而,黄酮类化合物对Ⅱ型糖尿病影响的临床试验开展稍不足,因此,需要更具体的实验设计和更大样本量的临床试验,以揭示黄酮类化合物在调控Ⅱ型糖尿病发挥的作用。
3 黄酮类化合物与肠道菌群的相互作用调节Ⅱ型糖尿病
3.1 黄酮类化合物对肠道菌群结构的影响
在Ⅱ型糖尿病患者中,肠道菌群的失调会导致胰岛素抵抗的发生,而众多研究证实摄入富含黄酮类化合物如槲皮素、芹菜素等食物可以改善肠道菌群紊乱,降低胰岛素抵抗,抑制炎症和氧化应激[11-12]。表明黄酮化合物在一定程度上可以通过调节肠道菌群结构来改善Ⅱ型糖尿病。
3.2 黄酮类化合物对肠道菌群代谢产物和酶的影响
通常情况下,肠道菌群代谢产物有助于维持宿主的正常生理功能,而肠道菌群产生的有害代谢产物会导致代谢性疾病的发展。黄酮类化合物不仅调节肠道微生物多样性,肠道菌群代谢产物也会受到一定的影响。黄酮类化合物可增加产短链脂肪酸菌群的丰度,促进肠道微生物对黄酮类化合物的代谢并产生乙酸、丙酸和丁酸等短链脂肪酸。此外,黄酮类化合物在调节肠道菌群组成的同时,可影响肠道菌群产生与宿主能量代谢、物质代谢及遗传信息传递等生理过程密切相关的酶,除了几种羟化酶(包括糖苷酶、葡萄糖醛酸酶、硫酸酯酶、酰胺酶和酯酶)之外,还有催化各种氧化、还原、脱羧、去甲基和环裂解反应的微生物酶,肠道菌群产生的各种酶对机体的代谢具有重要的影响[13]。研究表明,黄烷醇可引起消化酶和葡萄糖转运蛋白发生拮抗,减少葡萄糖转移,有助于代谢障碍患者维持葡萄糖稳态[14]。KRAVCHENKO等[15]研究发现,槲皮素可提高Wistar大鼠肠道内β-半乳糖苷酶、β-葡萄糖苷酶和β-葡萄糖醛酸酶的活性。
3.3 肠道菌群对黄酮类化合物的代谢转化作用
大多数情况下,肠道菌群对黄酮类化合物的代谢不是通过单一的肠道微生物,而是通过多种肠道微生物的共同协作,借助肠道菌群产生的特定酶的作用共同完成的复杂过程。黄酮类化合物通常以O-糖苷或C-糖苷形式存在,在大肠和小肠中都会发生去糖基化,不同黄酮化合物会被不同部位的酶或肠道菌代谢,其转化过程一般包括去糖基化反应、去甲基化反应、脱羟基化反应、氧化还原反应以及环裂变反应等,不同黄酮类化合物在肠道菌群介导代谢下形成的产物结构相似。对于单糖黄酮苷,可以被肠细胞中的酶和肠道菌群水解为相应的苷元,而非单糖黄酮苷需要盲肠和大肠中的专性或兼性厌氧菌作用下才会发生去糖基化。黄酮苷被糖苷酶水解后,若黄酮母核上有取代基(甲氧基或羟基)在肠道菌中的相应酶作用下脱甲基或脱羟基化。然后进一步经过C环还原加氢、开环裂解等过程生成小分子环裂解代谢物。食源性黄酮在肠道菌群作用下的代谢产物主要包括间苯三酚、苯乙酸衍生物和苯丙酸衍生物等。目前已被报道证实槲皮素可以在细枝真杆菌、梭状芽胞杆菌、脆弱拟杆菌、产气荚膜梭菌等肠道菌群的作用下被还原,还原C环2,3位的双键,开环裂解形成对应的互变异构体查耳酮,最终水解为间苯三酚和苯乙酸衍生物[16-18]。橙皮素在长双歧杆菌R0175、鼠李糖乳杆菌NCTC10302、粪链球菌、楔状杆菌、丁酸弧菌作用下发生环裂变,生成3-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)丙酸,然后去甲基化生成3-(3′,4′-二羟基苯基)丙酸,再通过连续的去羟基化转化为3-(3′-羟基苯基)丙酸和3-(苯基)丙酸[19-20]。而大豆异黄酮被肠道菌群分泌的酶如黄豆苷元还原酶、二氢黄豆苷元酶等酶分解,通过去糖基化、去甲基化、去羟基化和还原反应产生2种主要代谢物,一种还原产物雌马酚,另一个是去氧甲基安哥拉紫檀素[21]。其中代谢产物雌马酚能够降低Ⅱ型糖尿病大鼠肾脏组织氧化应激和炎症因子水平,发挥肾脏保护效应[22]。由此可见,肠道菌群可以促进食源性黄酮在人体中代谢吸收,进一步提高黄酮化合物及其代谢产物的生物活性,在促进人体健康上有着不可或缺的作用。
4 黄酮类化合物通过肠道菌群调节Ⅱ型糖尿病的作用及机制
目前,食源性黄酮类化合物通过肠道菌群调节Ⅱ型糖尿病的作用途径主要包括:a)作用于胰腺,通过调节胰岛素相关信号通路,改善胰岛功能、促进胰岛素分泌;b)作用于肝脏,通过促进糖原合成,抑制糖异生,改善肝功能及糖代谢;c)抑制促炎因子分泌,减少炎症反应及氧化应激损伤;d)作用于肠道,抑制肠道对糖吸收,并调节肠道菌群结构及肠道菌群代谢产物水平,促进肠道健康从而改善Ⅱ型糖尿病。
4.1 调节胰岛素相关信号通路
食源性黄酮化合物在肠道菌群作用下代谢生成的酚酸可改善肝脏、肌肉组织、脂肪细胞及胰岛细胞的胰岛素信号传导。通过修复胰岛β细胞,减少胰岛β细胞凋亡促进胰岛素分泌。研究表明磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)/丝氨酸-苏氨酸激酶(serine-threonine kinase,AKT)是胰岛素信号传导的经典途径之一。胰岛β细胞释放胰岛素后激活肝脏、骨骼肌细胞表面胰岛素受体底物1(insulin receptor substrate 1,IRS1)受体磷酸化,进而活化PI3K,促使磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate,PIP2)向磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate,PIP3)的转化后激活AKT,促进葡萄糖转运蛋白4(glucose transporter,GLUT4)表达,进而改善胰岛素信号传导,改善胰岛素抵抗(insulin resistance,IR),维持血糖的稳定。GLUT4在促进骨骼肌和肌肉组织中葡萄糖吸收中起重要作用,GLUT4易位至细胞膜可刺激葡萄糖摄取,促进肝脏中糖原合成。腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate activated protein kinase,AMPK)被激活后促进葡萄糖转运蛋白GLUT4转位,增加骨骼肌葡萄糖摄取。研究证明,槲皮素及其肠道代谢产物可通过激活AMPK通路和IRS1/PI3K/AKT信号通路,增加肌肉细胞对葡萄糖的摄取,降低血糖水平[23]。5-(3′,5′-二羟基苯基)-γ-戊内酯是表没食子儿茶素没食子酸酯在肠道菌群作用下生成的主要环裂解代谢物之一,也被发现对GLUT4的转位有促进作用,同时也促进AMPK信号通路的磷酸化[24]。ORMAZABAL等[25]在肥胖受试者的内脏脂肪组织中研究了花青素及其主要代谢物原儿茶酸对脂肪组织的胰岛素反应性和炎症的影响,研究证明该化合物能够通过增加肥胖志愿者内脏脂肪组织中的IRS1和AKT磷酸化水平来预防IR。此外,原儿茶酸还可以减轻炎症反应,抑制促炎因子的分泌。
丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号通路与IR、胰岛细胞增殖紧密相关。细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinase,ERK)、c-Jun氨基末端激酶(c-jun n-terminal kinase,JNK)和p38 MAPK是MAPK主要成员。ERK/p38MAPK通路可改善胰岛β细胞,促进胰岛素分泌;抑制JNK磷酸化可有效保护胰岛细胞,上调骨骼肌摄取葡萄糖的能力,改善IR、降低血糖。黄酮类化合物在体内肠道菌群作用下的代谢产物(如3,4-二羟基苯乙酸和3-羟基苯丙酸)可以通过ERKs等途径增加Wistar大鼠β细胞生成和胰岛素分泌,同时保护胰腺β细胞免受氧化应激的损伤[26-27]。
另有研究证明,硫氧还蛋白相互作用的蛋白(thioredoxin-interacting protein,Txnip)的过度表达可诱导胰腺β细胞凋亡,降低骨骼肌和脂肪等组织的胰岛素敏感性。大豆异黄酮在肠道内经微生物降解后的代谢产物S型雌马酚,可调控碳水化合物反应元件结合蛋白(carbohydrate response element binding protein,ChREBP)和Max样蛋白(max-like protein x, Mlx)表达抑制Txnip信号通路,并通过上调IRS1、PI3K和GLUT4蛋白表达改善HepG-2细胞糖原合成和葡萄糖摄取能力,从而改善HepG-2细胞胰岛素敏感性[28]。
综上,图1归纳了黄酮类化合物通过肠道菌群在人体主要代谢组织中对Ⅱ型糖尿病的调控和改善作用,其中包括保护胰岛β细胞、促进胰岛素分泌以及调节糖脂代谢的主要代谢途径。
4.2 促进肝糖原合成,抑制糖异生
肝脏糖异生导致肝糖输出增多是肝脏发生IR的重要诱因。肝脏中胰岛素与其受体结合后通过IRS/PI3K/AKT信号通路,使糖原合成酶激酶-3(glycogen synthase kinase -3,GSK-3)发生磷酸化,从而激活GS促进糖原的合成。黄酮化合物通过抑制肝脏糖异生过程中限速酶葡萄糖-6-磷酸酶(glucose-6-phosphates,G6 Pase) 和磷酸烯醇型丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase,PEPCK)活性,以及环磷腺苷效应元件结合蛋白(cAMP-response element binding protein,CREB)的磷酸化表达,从而抑制肝脏糖异生,降低机体的血糖水平。黄酮体内代谢产物咖啡酸和肉桂酸可以通过AMPK途径影响小鼠肝细胞和骨骼肌细胞中葡萄糖的摄取,抑制肝脏中PEPCK和GSK-3的活性,降低肝脏中GLUT2和GLUT4的表达,从而促进肝糖原合成,抑制糖异生[29]。
图1 食源性黄酮通过肠道菌群作用调控Ⅱ型糖尿病机理路线图
Fig.1 Food-derived flavonoids mechanism roadmap of type Ⅱ diabetes through gut microbiota
4.3 抑制促炎因子分泌,减少氧化应激损伤
Ⅱ型糖尿病与体内炎症因子释放水平密切相关,促炎因子(如血清肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素(interleukin,IL)-6、IL-1β等)释放会导致胰岛炎症加重。炎症反应损害或抑制IRS1酪氨酸磷酸化,阻碍胰岛素信号向下游PI3K/AKT/GLUT4通路传递,进而形成IR。黄酮类化合物在体内经吸收后可通过MAPK信号通路、转录因子-κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)信号通路等抑制炎症因子的表达,改善糖尿病胰岛炎症[30]。研究发现,芹菜素通过粪便移植转移调节肥胖小鼠体内IL-1β和TNF-α的mRNA表达[31]。甘草的黄酮提取物可重塑肠道菌群结构,抑制NF-κB通路中关键蛋白的表达,从而降低炎症水平、改善Ⅱ型糖尿病小鼠的高血糖[32]。
4.4 调节肠道菌群代谢产物
4.4.1 短链脂肪酸
短链脂肪酸是膳食纤维和抗性淀粉在肠道菌群作用下生成的主要代谢产物,参与肠道微生物生长和宿主能量代谢。研究证实,糖尿病患者的肠道中具有产丁酸能力的肠道微生物丰度降低,使肠道中短链脂肪酸的含量减少,引起胰岛β细胞功能受损,胰岛素敏感性下降[33-34]。摄入富含黄酮类化合物的饮食可增加肠道中产短链脂肪酸微生物的种类与丰度、增加肠道中短链脂肪酸的水平。短链脂肪酸与其G蛋白偶联受体43(g protein-coupled receptor,GPR43)结合后还可通过肠肝轴调节AMPK信号通路,降低糖异生途径关键酶PEPCK和G6 Pase的活性,抑制肝脏糖异生[35]。研究表明,黄芩苷可以调节肠道微生物群,使其产生对肠道系统有益的短链脂肪酸,改善高脂饮食诱导小鼠的糖脂代谢异常[4]。此外,肠道中短链脂肪酸水平的升高会抑制IL-8和TNF-α等释放;增加IL-10等抗炎因子释放,从而缓解Ⅱ型糖尿病患者的肠道局部炎症反应[36]。LIMA等[37]通过对10名健康女性进行的临床试验发现,饮用巴氏消毒橙汁2个月后,粪便样本肠道中乳酸菌和双歧杆菌的丰度增加,同时伴随着短链脂肪酸(乙酸)的显著增加,从而调节胰岛素敏感性,改善肠道稳态。
4.4.2 次级胆汁酸
胆汁酸是胆固醇在肝细胞中通过一系列复杂反应生成的产物,它可以调节肠道微生物的丰度,保护肠道屏障的完整性。已有研究发现,肠道菌群-胆汁酸代谢是一些黄酮类化合物调节Ⅱ型糖尿病的有效途径之一。黄腐酚衍生物可以肠道菌群的多样性和丰度,尤其是拟杆菌门和软壁菌门的比例,改变胆汁酸代谢,抑制炎细胞浸润,减轻炎症,从而改善代谢综合征[38]。
4.4.3 其他肠道菌群代谢产物
黄酮类化合物在改善Ⅱ型糖尿病的过程中,也调节肠道中脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)、吲哚和支链氨基酸(branch chain amino acids,BCAAs)的含量。Ⅱ型糖尿病患者肠道微生物群的一个主要特征是致病微生物种类和丰度的增加,导致内源性LPS水平增加;其增加对肠道屏障将产生一定的破坏,导致促炎细胞因子的增加,进而导致炎症和机体的氧化应激[39]。黄酮类化合物(如黄芩素等)在调节Ⅱ型糖尿病过程中,可调节肠道菌群组成,改善外周LPS水平,改善IR[40]。
吲哚是肠道中厚壁菌门和拟杆菌门等分解色氨酸产生的主要代谢产物。肠道菌群产生的代谢产物吲哚丙酸可以保护β细胞功能,降低Ⅱ型糖尿病的发病率[41-42]。黄酮类化合物可调节肠道菌群产吲哚代谢物的含量;研究发现,橙皮素-7-O-葡萄糖苷灌胃给予结肠炎小鼠后,引起结肠炎小鼠的肠道菌群组成和多样性发生改变,同时,肠道菌群代谢产吲哚代谢物(吲哚-3-丙酸、吲哚乙酸)的含量增加[43]。
BCAAs包括缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸,对于维持葡萄糖稳态有着重要的意义[44]。当体内缺乏BCAAs时,会导致胰岛素分泌减少,而补充适量的BCAAs(如亮氨酸)将激活胰岛素受体磷酸化,下游靶点IRS1将通过PI3K/AKT途径促进葡萄糖的摄取[45-46]。综上所述,摄入适量的食源性黄酮可以维持健康肠道微生态,调节Ⅱ型糖尿病。
5 思考与展望
肠道菌群在参与黄酮类化合物改善Ⅱ型糖尿病中发挥着至关重要的作用,其中的作用机制复杂,机理尚不完善。目前相关研究大多停留在动物实验水平,关于膳食性黄酮与肠道菌群相互影响调节Ⅱ型糖尿病的临床研究仍处于缺乏状态。因此,阐明黄酮类化合物通过肠道菌群调节Ⅱ型糖尿病的分子机制仍需更深入的探索。接下来的研究可将不同黄酮类化合物种类及摄入剂量与个体差异化因素(包括年龄、性别、Ⅱ型糖尿病发病原因、肠道菌群组成、黄酮类化合物的吸收率)综合考虑到黄酮类化合物饮食对Ⅱ型糖尿病的调节作用研究中,有望开发出个体化调理Ⅱ型糖尿病的食源方案;同时,结合不同黄酮类化合物饮食对不同人群的健康调节作用可为制定个性化饮食与糖尿病调节提供数据参考。通过精准营养和个性化饮食来调节或重建合理的肠道菌群将成为果蔬营养和人类健康研究的一个新方向。相信随着高通量测序技术和生物信息学工具的发展以及多组学技术的不断成熟将有助于更加全面深入了解食源性黄酮与人体肠道菌群相互作用的分子机制进而预防和治疗Ⅱ型糖尿病。
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