氧化κ-卡拉胶/聚丙稀酰胺水凝胶的制备与表征

κ-卡拉胶(κ-carrageenan,KC)是由交替的1,3-α-和1,4-β-糖苷键连接含4-硫酸酯基的半乳糖和3,6-脱水半乳糖组成,是从海洋红藻中提取出来的、以硫酸化半乳糖为糖单元的线性阴离子多糖,每个二糖重复单元里带有一个负电荷[1-3]。κ-卡拉胶作为一种天然多糖具有较优异的生物相容性和形成原纤维网络的能力,可以形成不同形状和可调控力学强度的水凝胶[4]。近年来,已有不少关于κ-卡拉胶为原料制备水凝胶的报道,但由于κ-卡拉胶溶解度较低,单纯的κ-卡拉胶水凝胶质软、较脆,一定程度上限制了其在医用敷料上的应用。

目前,国内外关于κ-卡拉胶水凝胶敷料的制备,主要将κ-卡拉胶与其他材料进行复配以改善其性能。SINGH等[5]通过κ-卡拉胶和聚乙二醇复配制备了一种新型水凝胶膜,该水凝胶可以为伤口快速愈合提供湿润的愈合环境并且防止伤口感染。SOARES等[6]用半乳甘露聚糖和κ-卡拉胶制备了可用于医疗和美容的新型水凝胶。PRASAD等[7]将聚乙烯吡咯烷酮接枝到琼脂/κ-卡拉胶水凝胶中,增强了水凝胶的保水率。然而,κ-卡拉胶与其他材料复配虽然能改善某些应用性能,但由于κ-卡拉胶溶解度低,且在常温下不易溶解,这在一定程度上限制了κ-卡拉胶水凝胶性能的提升[8],因此这些复合κ-卡拉胶水凝胶存在机械性能低、凝胶脆而韧性差等缺陷。因此,在提高κ-卡拉胶水凝胶应用性能方面还需要进一步研究。

为了提高κ-卡拉胶水凝胶的应用性能,本研究首先将κ-卡拉胶在TEMPO/NaClO/NaBr(TEMPO:2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基,2,2,6,6-tetramethylpiperidoxyl)体系下制备氧化κ-卡拉胶(oxidized κ-carrageenan, OKC),以增强κ-卡拉胶的溶解度,再将氧化κ-卡拉胶与聚丙烯酰胺(polyacrylamide,PAM)进行复配,以N,N′-亚甲基双丙烯酰胺(N,N′-methylenebisacrylamide,BIS)和KCl为交联剂,过硫酸铵(ammonium persulphate,APS)为诱导剂,N,N,N′,N′-四甲基乙二胺(N,N,N′,N′-tetramethylethylenediamine,TEMED)为催化剂,制备氧化κ-卡拉胶/聚丙烯酰胺双网络水凝胶敷料[9-11]。通过对制备的氧化κ-卡拉胶/聚丙烯酰胺(OKC/PAM)水凝胶的含水率、溶胀率、微观结构和机械性能等研究,筛选出性能较好的OKC/PAM水凝胶敷料,为后续研究提供参考依据。

1 材料与方法

1.1 材料与试剂

κ-卡拉胶OKC/PAM、透析袋(7 000 Da)、732阳离子交换树脂,上海源叶生物科技有限公司;TEMPO、TEMED,上海吉至生化科技有限公司;NaBr、NaClO、NaOH,上海泰坦科技股份有限公司;丙烯酰胺(acrylamide,AM),辽宁库克生物技术有限公司;盐酸、无水乙醇、APS、BIS、KCl,国药集团化学试剂有限公司;以上试剂均为分析纯。

1.2 仪器与设备

STC-50KG电子拉力试验机,东莞东日仪器有限公司;HH-4数显磁力搅拌水浴锅,金坛区西城新瑞仪器厂;BS224S电子天平,美国Sartorius公司;MILLROCK STELLAR真空冷冻干燥机,天美仪拓实验室设备(上海)有限公司;DY410C恒温干燥箱,重庆雅马拓科技有限公司;IRAffinity-1红外光谱仪,日本岛津公司;TESCAN MIRA LMS扫描电子显微镜,捷克Tescan公司;离子交换柱(30 mm×500 mm),江苏荣力普科学仪器有限公司。

1.3 实验方法

1.3.1 氧化κ-卡拉胶的制备

参考COSENZA等[12]方法略作修改。量取600 mL去离子水于2 L烧杯中,将烧杯置于磁力搅拌水浴锅中加热至90 ℃,在搅拌条件下缓慢加入7.9 g κ-卡拉胶,搅拌至卡拉胶完全溶解,取出烧杯、冷却至常温,再加入120 mg TEMPO和1.5 g NaBr,搅拌均匀后,在20 min内分5次加入32.5 mL 1.53 mol/L NaClO溶液(每隔5 min加6.5 mL),第1次加入NaClO溶液后,用1 mol/L的NaOH溶液调pH 10.8,并在后续的反应过程中维持反应液pH值为10.5～10.8,NaClO完全加入后,继续搅拌反应100 min,最后加入250 mL无水乙醇以终止反应,搅拌均匀后静置1 h,将反应液用1 mol/L HCl溶液中和,随后转入旋转蒸发仪,在60 ℃下浓缩至约300 mL,再将反应液装入透析袋,并置于去离子水中,4 ℃环境下透析3 d,每天换水4次,透析完成后用真空冷冻干燥机冻干,得到氧化κ-卡拉胶,放入-20 ℃冰箱备用。

1.3.2 氧化κ-卡拉胶/聚丙烯酰胺水凝胶的制备

参考DENG等[13]和程乔等[14]方法略作修改。分别量取25 mL去离子水于6只100 mL锥形瓶中,将锥形瓶置于磁力搅拌水浴锅中,升温至60 ℃,按照表1分别加入κ-卡拉胶、氧化κ-卡拉胶,搅拌至完全溶解后,加入3 g AM,完全溶解后,按表1向每只锥形瓶依次加入0.01 g/mL的BIS溶液、TEMED、APS(0.25 moL/L)和KCl,继续搅拌20 min,将反应液倒入90 mm×90 mm×1.5 mm的亚力克模具中,密封后放入60 ℃恒温箱中反应4 h后取出,得到水凝胶样品。在锥形瓶中溶解、反应过程中用保鲜膜密封瓶口以降低水分蒸发。同时,以质量浓度为0.03 g/mL的κ-卡拉胶制备KC1/PAM4水凝胶作对照[8]。分别记PAM水凝胶、OKC1/PAM4水凝胶、OKC2/PAM4水凝胶、OKC3/PAM4水凝胶、OKC4/PAM4水凝胶、KC1/PAM4水凝胶为A、B、C、D、E、F。

1.3.3 结构表征和性能指标测定

1.3.3.1 κ-卡拉胶氧化率测定

参考CHANG等[15]和SU等[16]方法略作修改。

a)称取732阳离子树脂50 g于烧杯中,加入100 mL饱和食盐水、磁力搅拌12 h使其充分膨胀,滤去食盐水,用去离子水浸洗4～5次,再加入100 mL 1 mol/L的NaOH溶液,搅拌12 h,滤去NaOH溶液,再用去离子水反复浸洗至中性,再加入100 mL 1 moL/L盐酸溶液,搅拌12 h,滤去盐酸溶液,再用去离子水反复浸洗至中性,最后将阳离子交换树脂填入离子交换柱备用。

b)称取0.5 g冻干后的氧化κ-卡拉胶于50 mL烧杯中,加入25 mL去离子水,充分搅拌至溶解,然后将氧化κ-卡拉胶溶液缓慢倒入732阳离子交换树脂柱中,不断向离子交换柱补充去离子水,调节流速约为1滴/s,收集全部分离液至分离液pH接近中性为止。将收集液用0.1 moL/L的NaOH溶液滴定,以酚酞作为指示剂,记录滴定体积。做3个平行试验,结果取平均值。κ-卡拉胶氧化率按公式(1)计算。另外做同样试验,收集分离液、冷冻干燥制备氧化κ-卡拉胶2。

408 NX+394 N(1-X)=0.5

式中:X,氧化率,%;N,κ-卡拉胶的重复单元物质的量,mol;408,κ-卡拉胶氧化单元的相对分子质量;394,κ-卡拉胶未氧化单元的相对分子质量;0.5,氧化κ-卡拉胶的质量,g;V,滴定消耗NaOH溶液的体积,L;0.1,NaOH溶液的浓度,moL/L。

1.3.3.2 含水率(moisture content,MS)和水溶性(water solubility,WS)测定

参考丁晶晶等[17]方法略作修改,将水凝胶剪成15 mm×15 mm的小块,称其质量(m1),再于105 ℃恒温烘箱中干燥至恒重(m2),然后投入预先盛有25 mL 0.01 moL/L PBS缓冲液(pH 7.4)的烧杯中,保鲜膜封口后,于37 ℃恒温培养箱保温24 h,再将样品转移至干燥皿中,在105 ℃烘箱中干燥至恒重(m3)。同时做3个平行试验。水凝胶的含水率和水溶性分别按公式(2)和公式(3)计算:

1.3.3.3 溶胀率(swelling ratio,SR)测定

参照ZHANG等[18]和王丽鑫[19]方法略作修改,将6种水凝胶都剪成15 mm×15 mm的小块,每种样品各取1小块,分别称其质量(m0),分别放入6只50 mL 烧杯中,再分别加入25 mL 0.01 mol/L PBS缓冲液(pH 7.4),在浸泡至1、3、6、10、18、34 h时,取出样品,用滤纸擦干表面水分,称其质量(mt)。再放回烧杯中浸泡。各种水凝胶按浸泡时间点对应做3个平行试验。溶胀率按公式(4)计算:

式中:SR,溶胀率,%;m0,样品浸泡前的质量,g;mt。样品浸泡t h后的质量,g。

1.3.3.4 机械性能测定

参照ZHAI等[20]的方法,将水凝胶剪成40 mm×10 mm的条状,使用电子拉力试验机测定水凝胶的拉伸强度(tensile strength,TS)和断裂伸长率(elongation at break percent,EB)。测试参数为:夹具初始间距为20 mm,厚度为1.5 mm,拉伸速度50 mm/min。每组水凝胶测3个平行,结果取平均值。TS、EB分别按公式(5)、公式(6)计算:

式中:TS,拉伸强度,MPa;F,凝胶条断裂时所承受的拉力,N;a,凝胶条的宽度,mm;D,凝胶条的厚度,mm;EB为断裂伸长率,%;L,凝胶条断裂时的伸长量,mm;L0,夹具起始间距,mm。

1.3.3.5 红外光谱测定

采用傅里叶变换红外光谱仪分析κ-卡拉胶、氧化κ-卡拉胶、氧化κ-卡拉胶2、OKC3/PAM4水凝胶。测试前,将4种样品采用真空冷冻干燥至恒重,然后研磨成粉,采用KBr压片法进行测试。测试光谱范围为4 000～400 cm-1,分辨率为4 cm-1,每个样品扫描32次,用OMNIC 8.2软件进行数据分析。

1.3.3.6 扫描电镜测试

将水凝胶在真空冷冻干燥机中冷冻干燥至恒重,然后将样品置于液氮中脆断,再将样品断面进行镀金处理,在加速电压15 kV、放大1 000倍的条件下观察样品的微观结构。

1.4 数据处理

使用IBM SPSS Statistics 22.0软件进行数据分析,用Origin 2021软件绘图。每个样品做3个平行试验。

2 结果与分析

2.1 κ-卡拉胶氧化率分析

对氧化κ-卡拉胶氧化率分析计算可知,其氧化率为74.5%,这表明κ-卡拉胶有74.5%的C-6醇羟基被氧化为C-6羧基,略低于程乔等[14]和CHANG等[15]的结果(80%～90%)。卡拉胶经过氧化增加了其羧基含量,不仅提高其溶解性能,还提供更多的氢键从而提高各组分间的相互作用力[21]。

2.2 不同配比的水凝胶含水率和水溶性

对伤口愈合的研究表明,湿润的环境可以促进伤口愈合、减少疤痕、缓解疼痛,还能减少细菌的入侵[22]。因此,水凝胶作为创面敷料,其含水率是一项重要的指标。由图1-a可知,不同配方的水凝胶其含水率不同,F含水率最高(86.7%),A其次(84.7%),E最低(81.9%);另外,添加氧化卡拉胶后,氧化卡拉胶/聚丙烯酰胺水凝胶含水率降低,并随添加量的增加而降低,分别由B的84.6%降低至E的81.9%。氧化κ-卡拉胶/聚丙烯酰胺水凝胶含水率降低,可能是由于氧化卡拉胶的加入使得水凝胶网络的密度增大,空间孔洞体积缩小,进入水凝胶孔洞的水分也减少,表现为含水率降低[23]。此外,B的含水率显著高于A(P<0.05),这可能是因为氧化卡拉胶中的羧基与其他组分形成了氢键,增加了水凝胶的水分含量。即便如此,氧化卡拉胶/聚丙烯酰胺水凝胶的含水率均在80%以上,高于正常皮肤含水率(69.59%),完全满足伤口湿润的愈合环境[24]。

水凝胶的耐水性可通过水溶性来评价,水溶性越低,则水凝胶的耐水性越好。由图1-b可见,A水溶性(16.3%)显著高于其他组分水凝胶(P<0.05),这说明6种水凝胶中,聚丙烯酰胺水凝胶耐水性最差。加入氧化κ-卡拉胶后,水凝胶的水溶性显著降低(P<0.05),但是不同的氧化κ-卡拉胶/聚丙烯酰胺水凝胶之间,其水溶性随氧化κ-卡拉胶比例的增加而增加,当OKC与PAM质量比为1∶4(B)时,水溶性最低(9.5%),当OKC与PAM质量比为4∶4(E)时水溶性达到最大值14.4%,且均高于F(7.6%)。氧化卡拉胶加入可使A水溶性降低,这可能是由于氧化κ-卡拉胶的加入,水凝胶中聚丙烯酰胺和氧化κ-卡拉胶羧基之间的静电作用收紧了水凝胶的结构,水凝胶的各组分之间结合更加紧密,进入水凝胶网络结构的水分减少,从而OKC/PAM水凝胶水溶性低于聚丙烯酰胺水凝胶;另外,由于氧化κ-卡拉胶中含有大量的亲水性羧基,使OKC/PAM水凝胶水溶性增加,因此OKC/PAM水凝胶的水溶性也显著高于F(P<0.05)[25-26]。

2.3 不同配比的水凝胶溶胀率

皮肤受损出现伤口时,往往会有伤口渗出液,如果不能被很好吸收,会对伤口愈合产生不利影响。因此,作为医用皮肤敷料,具有良好的溶胀性是非常必要的[27-28]。由图2可见,随着时间的延长,6种水凝胶溶胀率逐渐上升,到18 h时趋于平衡,此时水凝胶溶胀率大小为D>C>B>E>F>A,不含氧化κ-卡拉胶的A和F远低于其他组;在34 h时,B溶胀率为680%,D高达887%,而E的溶胀率下降至710%。这表明,适量添加氧化κ-卡拉胶,可以提高OKC/PAM水凝胶的溶胀率。同时,氧化κ-卡拉胶/聚丙烯酰胺水凝胶溶胀率高于F(285%)。这可能是由于氧化κ-卡拉胶/聚丙烯酰胺水凝胶除了含有氨基和羟基之外,引入大量的羧酸基团,它们形成了氢键相互作用,增加了水凝胶的亲水性,从而使水凝胶吸收更多的水分子[29-31],但当氧化κ-卡拉胶过量添加时,会导致高密度的交联,从而限制了水凝胶的吸水和溶胀[32-33]。

2.4 不同配比的水凝胶机械性能

将水凝胶用作医用创伤敷料,需要考虑它在不同应力条件下的状态,为了研究水凝胶的机械性能,对水凝胶的拉伸强度和断裂伸长率进行了测试。由图3-a可见,不添加卡拉胶的A的拉伸强度最低(0.014 MPa),添加κ-卡拉胶后,水凝胶的拉伸强度显著提高(P<0.05);尤其是添加氧化卡拉胶后,水凝胶拉伸强度提高最显著(P<0.05),并随添加量的增加而增加,当OKC与PAM质量比为1∶4(B)时,拉伸强度为0.041 MPa,当OKC与PAM质量比为3∶4(D)时,达最大值0.223 MPa;而当OKC与PAM质量比超过3∶4后,拉伸强度下降,即E降低至0.171 MPa。适量添加氧化κ-卡拉胶,可提高聚丙烯酰胺水凝胶的拉伸强度,这是因为氧化κ-卡拉胶含有大量的羧基,羧基易与水凝胶中的其他组分形成氢键和静电作用,强化了水凝胶各组分间的相互作用力,从而使水凝胶各组分连接更加紧密,表现为水凝胶拉伸强度增大。而当氧化κ-卡拉胶添加过量时,OKC/PAM水凝胶的拉伸强度反而下降,这可能是由于氧化κ-卡拉胶交联过度从而影响了水凝胶的拉伸强度[34]。由图3-b可见,适量添加氧化κ-卡拉胶的水凝胶(B、C、D),其断裂伸长率显著高于不添加(A)和添加κ-卡拉胶(F)(P<0.05),并且随氧化κ-卡拉胶添加量的增加先升高再降低的变化趋势。D断裂伸长率最高(448%),F最低(43%),而当OKC与PAM质量比提高至4∶4(E)时,E的断裂伸长率降低至158%,同时也低于A(209%)。适量添加氧化κ-卡拉胶可提高水凝胶的断裂伸长率,这是因为氧化κ-卡拉胶中含有大量的羧基、羟基,再与聚丙烯酰胺中的氨基形成氢键,使水凝胶各组分之间联系更加紧密;另外,氧化κ-卡拉胶使得水凝胶分子链的自由链减少,加之卡拉胶聚合物自身具有一定的脆性,因此氧化卡拉胶添加过量时,水凝胶的断裂伸长率反而降低[35]。因此,适量添加氧化κ-卡拉胶可提升氧化κ-卡拉胶/聚丙烯酰胺水凝胶的机械性能。

2.5 红外光谱

κ-卡拉胶、氧化κ-卡拉胶、氧化κ-卡拉胶2、OKC3/PAM4水凝胶的红外光谱图如图4所示。图4中的a、b、c分别在3 450 cm-1附近的特征吸收峰为O—H伸缩振动峰[36],在2 900 cm-1附近的吸收峰,归因于CH2的不对称和对称伸缩振动峰,在1 250 cm-1附近的特征峰表明有硫酸根的存在[37]。与a对比,b、c分别在1 416 cm-1和1 412 cm-1处出现了新的特征峰,可归因为—COO-的对称伸缩振动,c与b对比,c在1 735 cm-1处出现了一个新的特征峰,这可归因为氧化κ-卡拉胶游离羧酸的非对称伸缩振动峰,b在1 700 cm-1无明显吸收峰,但在1 621 cm-1出现的新的吸收峰则可归因为氧化κ-卡拉胶2羧酸盐的羧基吸收峰,这表明经氧化后的κ-卡拉胶存在羧基,且以羧酸盐的形式存在[38]。这表明,κ-卡拉胶经过氧化,卡拉胶中增加了羧基含量。此外,a的O—H吸收峰从3 444 cm-1分别移动到3 455 cm-1和3 449 cm-1,d的O—H吸收峰则在3 400 cm-1附近,且b、c、d峰形均比a宽,这是由于羧基的存在,分子间形成了更多的氢键,而OKC3/PAM4并未出现其他新的特征峰,表明氧化κ-卡拉胶/聚丙烯酰胺水凝胶各组分间存在氢键[39]。

2.6 扫描电镜分析

水凝胶敷料的三维孔洞结构在伤口形成新组织的过程起着重要的作用,孔洞数量多、三维结构良好,有助于细胞渗透和促进新组织形成,有助于伤口愈合。为研究水凝胶的微观形貌,将水凝胶样品冷冻干燥后使用SEM观察其微观结构。由图5可见,6种水凝胶均含有大量的三维孔洞结构,同时还包含较多的褶皱结构。与A和F相比,C和D中三维孔洞数量明显增加,孔洞结构更加明显,孔径也出现了明显的减小,这表明随着氧化κ-卡拉胶的加入,水凝胶的孔洞的数量增多、各组分连接更加紧密。当氧化κ-卡拉胶与聚丙烯酰胺质量比为2∶4(C)和3∶4(D)时,水凝胶孔隙较为均匀,而其质量比达到4∶4(E)时,其结构发生了明显变化,其孔径明显增大,结构开始变得混乱。这可能是由于C和D的各组分占比适宜,反应较为均匀,水凝胶各组分之间可以较好的交联在一起形成紧密的结构,而E中由于氧化κ-卡拉胶过量,导致水凝胶反应不均匀,各组分之间无法形成有效交联。总体而言,氧化κ-卡拉胶/聚丙烯酰胺水凝胶表现出多孔三维网状结构,孔径较为均匀、规整,这些孔隙可以提供足够的空间以吸收伤口组织液,进而为伤口愈合提供适宜的环境[40-41]。

3 结论

本文首先将κ-卡拉胶经过氧化改性制得氧化κ-卡拉胶,再以氧化κ-卡拉胶与聚丙烯酰胺复配,制备了氧化κ-卡拉胶/聚丙烯酰胺水凝胶,比较了不同配比的氧化κ-卡拉胶与聚丙烯酰胺对水凝胶性能的影响。结果表明,采用TEMPO/NaClO/NaBr反应体系制备了氧化κ-卡拉胶,通过红外光谱分析,证明κ-卡拉胶中的C-6醇羟基成功氧化为C-6羧基;适量添加氧化κ-卡拉胶可提高氧化κ-卡拉胶/聚丙烯酰胺水凝胶的应用性能。当氧化κ-卡拉胶与聚丙烯酰胺质量比为3∶4(D)时,OKC/PAM水凝胶的性能指标达最优值,即D与A、F相比,其含水率分别降低2.4%和4.6%,水溶性分别降低25%和提高61%,34 h时的溶胀率分别提高211%和164%,拉伸强度分别提高1 493%和77%,断裂伸长率分别提高114%和1 033%;扫描电镜显示,氧化κ-卡拉胶/聚丙烯酰胺水凝胶表现出致密多孔的三维网状结构,孔径均匀、规整。因此,氧化κ-卡拉胶与丙烯酰胺复配可制备性能良好的水凝胶,在医用敷料领域具有良好的应用前景,本研究为开发卡拉胶水凝胶医用敷料提供了技术支撑和理论基础。

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