中药类保健食品以中药标准控制的药食同源物品为主要原料,依据中医药理论组方,经过安全性和功能性评价的保健食品[1],占我国功能保健食品的70%以上[2]。作为传统中医药理论与现代保健需求相结合的产物[3],中药类保健食品因具有明确的保健功能与广泛的临床基础而备受关注。但目前中药类保健食品研发中的中医药理论指导特色不够鲜明,存在配方多为中药原料简单拼凑、设计过程中未充分体现中医药君臣佐使等配伍思想、易忽视单味原料部分功效、尚未充分利用归经理论对于中药定性定位的意义确定其适用范围等现象。此外,随着产品更新迭代,人们在关注保健食品功能的同时也对其口感等提出了更高要求[4],现有产品多依靠甜味剂、香精等矫嗅矫味以提高人们的顺应性,倘若在设计之初在确保功能的同时将原料固有口感纳入评价范围,可以有效改善产品适口性并减少矫味剂的使用。针对以上情况,本研究通过关联和决策等机器学习算法进行数据挖掘研究,充分结合君臣佐使等中医基础理论与原料功效、归经和口感等特性,设计具有清咽润喉、润肠通便双功能的保健食品配方。
近年来不断恶化的空气质量、激增的工作压力和吸烟酗酒等不良的生活习惯使人们的呼吸道严重受损[5],且久坐、焦虑等也是便秘的常见诱因,越来越多的人同时遭受着慢性咽炎与慢性便秘的双重困扰。二者皆有发病率高、病程长、难治愈、易反复且严重影响人们生活质量的特点[6-7],因此,通过服用保健食品等辅助措施来预防和控制其发生、发展态势是非常重要的。研究发现慢性咽炎和慢性便秘中均可见脾胃湿热证型[8],故可针对慢性咽炎与慢性便秘并存的亚健康状态开发双功能保健食品。
罗汉果(Siraitiae Fructus)是葫芦科植物罗汉果Siraitia grosuenorii(Swingle)C.Jeffreyex A.M.Lu et Z.Y.Zhang的干燥果实,具有清热润肺、利咽开音、滑肠通便的功能[9],是我国首批公布的药食两用材料之一。现代药理学研究表明,罗汉果中的三萜皂苷、黄酮类化合物具有止咳祛痰、抑菌、增强免疫等作用[10-11],是其清咽润喉功能的物质基础;罗汉果甜苷不仅能有效缓解气道炎症[12-13],还能调节离体肠管运动机能,促进胃排空和小肠蠕动[14-16],是罗汉果润肠通便功能的主要活性成分。罗汉果具有良好的清咽润喉和润肠通便功能,可同时缓解慢性咽炎与习惯性便秘2种亚健康状态,有很高的应用价值,而目前以罗汉果为主要原料的功能保健食品数量较少,开发双功能产品潜力巨大。
本研究以罗汉果为例进行配方设计,采用关联规则算法(Apriori)、网络分析法、层次分析法(analytic hierarchy process,AHP)等多种机器学习算法对注册的含有罗汉果的保健食品批文信息、专利信息和中成药信息等现有数据进行挖掘,分析总结内在规律。结合中医治疗脾胃湿热证“补脾益气、清热燥湿、养阴生津”的治法[8,17],建立“类别-归经-现有处方类型”AHP原料功效评价体系计算得分,筛选合适的原料药味,围绕罗汉果设计了具有“清咽润喉”和“润肠通便”双功能的保健食品。通过对原料的功效、频率、口感赋值比较筛选药味,并结合中医药理论进行配方。将配方中所选原料3项得分按照AHP计算所得的“君臣佐使”药味权重线性加权构建配方得分矩阵,联用熵权-逼近理想解排序法(technique for order preference by similarity to solution, TOPSIS)综合分析矩阵,从“功效-频率-口感”3个维度评价配方,以期设计出既符合传统中医药理论又满足消费者需要的保健食品。具体分析方法及流程如图1所示。
1 实验方法
1.1 数据来源
在国家市场监督管理总局特殊食品安全监督管理司官方网站(http://www.samr.gov.cn/tssps/)分别以“清咽润喉”“润肠通便”为关键词检索,收录含有罗汉果的保健食品批文信息;收录药智数据(https://db.yaozh.com/)中成药处方数据库中含有罗汉果的中成药,目前仅检索到具有止咳化痰功效的中成药;在专利之星网站(https://www.patentstar.com.cn)中,分别以“清咽”“通便”为关键词检索,收录含有罗汉果的相关专利信息。
共收录保健食品批文42条,其中清咽润喉功能的35条,有助于润肠通便功能的7条;中成药17条,均为化痰止咳功效;专利318条,其中清咽润喉相关的213条,润肠通便相关的105条。以上数据收录时间均截至2021年10月1日。
图1 含罗汉果双功能保健食品配方设计流程
Fig.1 Design process of dual function health food formula containing Siraitiae Fructus 注:EWM为熵权法(entropy weight method)。
1.2 数据库建立与标准化
将收集得到的保健食品、中成药以及专利数据信息导入Excel 2019按照功能合并整理,建立“清咽润喉功能数据库”和“润肠通便功能数据库”。合并批准文号不同而组成与功能相同的保健食品批文,并遵照《中华人民共和国药典》(简称《中国药典》)(2020年版)[9]收载标准对药味名称、性味、归经、功效等进行规范处理(将同物异名者、同种中药但规格相异者、仅经提取等特殊处理但功效未改变者统一规范为药典名称)。随后依照卫生部《既是食品又是药品的物品名单》、《可用于保健食品的物品名单》和《保健食品禁用物品名单》[18],剔除非保健食品原料,筛选得到可以用于保健食品的原料药味。最终得到清咽润喉作用的配方264条,润肠通便作用的配方111条。
借助Excel 2019统计并分析以上2个数据库中药味的频数和功能,合并高频药味,建立“具有清咽润喉和有助于润肠通便双功能的保健食品原料数据库”(以下简称“清咽通便双功能原料数据库”)。
1.3 原料筛选
利用SPSS Modeler 18.0的Apriori关联规则算法和网络图进行数据挖掘与统计分析,分别得到具有清咽润喉和润肠通便功能的原料药味的二次关联结果及高频药对组合。围绕“补脾益气、清热燥湿、养阴生津”的治法[8,17]需要建立保健食品原料药味功效AHP评价体系,对筛选所得高频原料药味的类别、归经、功效及现有处方类型等指标赋值,并借助SPSSAU网站(https://spssau.com/index.html)进行AHP分析确定各指标权重,线性加权求和并排序,选取高分者作为候选原料,计算结果作为“原料功效”得分。以候选原料在清咽通便双功能原料数据库中的出现频次作为“原料频率”得分。
药食两用材料在适口性与保健性方面有天然优势,中药气味既可以表现其固有口感,又在一定程度上体现其功能,如苦味药物多具抑菌活性,甜味药物常有补益作用。因此本文采用《中国药典》(2020年版)[9]“性状”项下收录的气味描述作为原料的口感指标并赋值,分值大小与原料的适口性,即消费者接受该材料味道的容易程度成正比,根据中国消费者味感喜好分布[19]设置分数,甜为5,酸为2,咸为-1,辛(麻)为-2,苦、涩为-3,求和,得到“原料口感”得分,例如甘草“气微,味甜而特殊”则赋值为5,玄参“气特异似焦糖,味甘、微苦”则赋值为5-3=2,陈皮“气香,味辛、苦”则得分为-2-3=-5。构建原料“功效-频率-口感”得分矩阵。
1.4 配方设计与评价
基于原料功效与口感得分,结合药对组合情况,筛选出11味候选原料按照中医药基础理论设计10个具有“清咽润喉”和“润肠通便”双功能的可能配方。借助SPSSAU网站进行AHP分析对“君臣佐使”赋权,将配方中各原料功效得分按照“君、臣、佐、使”相应权重线性加权求和,结果作为配方功效得分,依此类推,计算各配方频率、口感得分,构建配方“功效-频率-口感”得分矩阵。
借助SPSSAU网站对配方得分矩阵进行熵权-TOPSIS分析并按结果排序,完成保健食品配方评价。
2 结果与分析
2.1 含有罗汉果的原料数据库药味频数分析
2.1.1 清咽润喉功能数据库
在清咽润喉数据库收录的264条数据所涉及的200种原料药味中出现频数≥10次的共有30种。除罗汉果外,排名前5位的原料药味分别为金银花、甘草、菊花、胖大海和薄荷。参照《中药学》(全国中医药行业高等教育“十三五”规划教材)[20]将30种高频原料药按类别分类,其中清热药(10种)、化痰止咳平喘药(7种)、补虚药(7种)共占80.0%。
2.1.2 润肠通便功能数据库
在润肠通便数据库收录的111条数据涉及到的166种原料药味中出现频数≥10次的共有23种。除罗汉果外,排名前5位的原料药味分别为决明子、甘草、山楂、火麻仁和莱菔子。23种高频原料中补虚药(8种)、清热药(4种)、润下药(4种)共占69.6%。
2.1.3 清咽通便双功能数据库
对比发现,以上2个数据库中除罗汉果外共有11味高频原料(数据库中频数≥10次)同时出现,分别是金银花、甘草、菊花、陈皮、百合、山楂、蒲公英、枸杞子、蜂蜜、苦杏仁和茯苓。合并2个数据库中出现频数≥10次的药味建立清咽通便双功能原料数据库。在得到的40味原料中,清热药(12种)、补虚药(11种)、化痰止咳平喘药(7种)共占75.0%,符合中医治疗脾胃湿热证“补脾益气、清热利湿”的治法特点[8,17]。提示这三类原料可以作为清咽润喉与润肠通便双功能保健食品的候选原料药味。
2.2 含有罗汉果的原料数据库药味关联度及网络分析
支持度表示关联药对在数据库中的出现比例;置信度表示关联药对之间联系的强弱;增益用来衡量药对组合中前项与后项间的独立性[21]。分别对具有清咽润喉和润肠通便功能的高频药味进行Apriori分析与网络图分析。以支持度≥5%、置信度≥50%作为筛选条件,按照增益降序排列,得到高频药味二次关联组合,详见表1。清咽润喉数据库表现为甘草-麦冬关联性最强,菊花-陈皮及菊花-甘草的关联性次之;润肠通便数据库中茯苓-蒲公英-金银花-甘草配伍的关联性尤为突出,同时展现出当归-肉苁蓉、甘草-陈皮、甘草-蒲公英-金银花等的关联关系。图2展示了网络图分析结果,在清咽润喉与润肠通便数据库中分别表现出茯苓、地黄、板蓝根-桑白皮以及苦杏仁、郁李仁、肉苁蓉-黑芝麻的关联关系。
表1 高频药味二次关联分析
Table 1 Quadratic combination of high-frequency functional ingredients
功能原料药味组合(前项→后项)支持度/%置信度/%增益清咽润喉甘草→麦冬13.3182.862.59菊花→陈皮、甘草15.2177.502.43甘草→桔梗、金银花18.6371.432.24甘草→薄荷、金银花13.3171.432.24菊花→青果、金银花13.3177.142.05菊花→桔梗、甘草、金银花23.1962.301.95菊花→胖大海、甘草、金银花27.0056.341.50菊花→薄荷、甘草、金银花46.0150.411.34润肠通便茯苓→蒲公英、金银花、甘草5.4566.674.89枸杞子→菊花、甘草6.3657.144.19茯苓→金银花、甘草6.3657.144.19当归→肉苁蓉12.7350.003.44甘草→蒲公英、金银花6.3685.713.37甘草→蒲公英10.9166.672.62甘草→陈皮21.6761.401.63
a-清咽润喉功能;b-润肠通便功能
图2 含有罗汉果的数据库高频药味网络图
Fig.2 Clear throat moistening function and bowel defecation function high frequency network map of data base containing Siraitiae Fructus
2.3 AHP
2.3.1 AHP评价清咽通便双功能原料
AHP主要步骤为确定不同评价要素,依据各要素间的相对重要关系用1～9分赋值构建两两比较矩阵,计算矩阵得到不同要素的权重,并进行一致性检验。如表2所示,本研究在课题组前期研究的基础上[21]建立三级AHP评价体系。其中一级指标包括“原料药味类别”“原料药味归经”“现有处方类型”3个要素,计算所得权重分别是55.71%、32.02%、12.26%。原料药味类别项下设有9个二级指标,即清咽通便双功能原料数据库中40种药味所涉及的全部类别;三级指标共包含9个要素,分别按照重要程度赋值,根据“补脾益气、清热燥湿、养阴生津”的治法综合各药味功效主治,将补脾/健脾、理气/行气、清热、利湿、养阴生津润燥功效分别赋值为4,消食健胃、润肠通便、化痰利咽分别赋值为3,补肝肾/补气赋值为2。原料药味归经项下根据中医脏腑相表里的理论,设有5个二级指标。高频原料功效按照三级指标赋值求和后,再按照二级、一级指标逐级加权求和,即可得到原料功效得分,照此排序,在40味原料中得分较高(>1.0)的共有16个,除罗汉果外排名前5的分别为甘草、蜂蜜、玉竹、陈皮和西洋参。分别计算各原料频率与口感得分,具体结果见表3。
表2 AHP评价指标体系
Table 2 Evaluation index system of AHP
一级指标二级指标三级指标原料药味类别补虚药补脾/健脾清热药理气/行气理气药清热利水渗湿药利湿化痰止咳平喘药养阴生津润燥润下药消食健胃消食药润肠通便解表药化痰利咽收涩药补肝肾/补气原料药味归经肺/大肠脾/胃肝/胆心/小肠肾/膀胱现有处方类型保健食品清咽润喉中成药润肠通便专利
2.3.2 AHP计算“君臣佐使”权重
基于“君臣佐使”理论为方中不同药味的重要程度进行加权。参考临床处方中君臣佐使主次配伍关系与相对用量配比大小[22]以及刘思鸿等[23]相关研究的赋权结果,按前文所示方法依据“君臣佐使”四项要素两两比较的相对重要关系用1～9分赋值建立判断矩阵,利用AHP计算矩阵特征向量作为权重向量[24],为方便计算保留1位有效数字。最终计算得到君药、臣药、佐药及使药的权重向量分别为2、1、0.5、0.3。
表3 高频原料药味“功效-频率-口感”得分矩阵
Table 3 “Efficacy-Frequency-taste” score matrix of high frequency raw materials
药味得分功效频率口感甘草1.662 41275蜂蜜1.607 8315玉竹1.540 4175罗汉果1.382 93755陈皮1.311 252-3西洋参1.309 9183芦根1.266 7125胖大海1.260 3823麦冬1.226 1443桑椹1.225 0153青果1.188 6443百合1.148 040-1余甘子1.127 3193玄参1.102 2203苦杏仁1.087 629-2茯苓1.059 1275
2.4 配方评价及优选
综合考虑关联分析、网络图、AHP结果与原料口感得分后,筛选出甘草、蜂蜜、玉竹、罗汉果、西洋参、芦根、胖大海、麦冬、青果、余甘子、茯苓共11味原料,依据中医药配伍理论,参考关联分析及药对组合结果,形成10个备选配方。通过比较配方矩阵发现,单项得分中以玉竹-西洋参为臣的配方功效得分最高,远优于其余配方;以胖大海-麦冬为臣的配方频率得分最高,远优于其余配方,而以茯苓-芦根为臣的配方口感得分最高。借助SPSSAU网站联用熵权-TOPSIS法分析配方矩阵后按照相对接近度C进行排序,“相对接近度C”最接近1者为最佳方案,结果如表4示,10个组方的差别较大,排名第一的是胖大海-麦冬组合为臣的配方。
综上优选所得以罗汉果为核心具有“清咽润喉”和“润肠通便”双功能的保健食品配方由罗汉果、胖大海、麦冬、蜂蜜、甘草组成。此5者皆有悠久的药食两用历史,方中罗汉果清热润肺为君;胖大海清热利咽、滑肠通便,麦冬养阴生津、润肺清心,二者一泻一补,并为臣;蜂蜜补中润燥为佐;甘草补脾益气、清热解毒为使。5味原料配伍组合可清热解毒以驱邪,同时养阴生津以扶正,标本兼顾,共同发挥保健功效。
表4 含罗汉果双功能保健食品配方矩阵熵权TOPSIS分析结果
Table 4 Results of entropy-weight TOPSIS analysis on formula matrix of health food containing Siraitiae Fructus
组方得分矩阵计算结果君臣1臣2佐使功效频率口感相对接近度C排序结果罗汉果胖大海麦冬蜂蜜甘草6.554 82929.6200.8391罗汉果胖大海西洋参蜂蜜甘草6.638 62903.6200.6892罗汉果茯苓青果蜂蜜甘草6.316 12874.6210.4333罗汉果玉竹麦冬蜂蜜甘草6.834 92864.6210.3384罗汉果麦冬西洋参蜂蜜甘草6.604 42865.6180.3155罗汉果芦根麦冬蜂蜜甘草6.561 22859.6210.2926罗汉果茯苓芦根蜂蜜甘草6.394 22842.6240.2517罗汉果芦根余甘子蜂蜜甘草6.462 42834.6230.1958罗汉果玉竹西洋参蜂蜜甘草6.918 72838.6210.1389罗汉果芦根西洋参蜂蜜甘草6.645 02833.6210.12510
3 讨论
如何建立科学全面的中药类保健食品配方评价体系仍是研究面临的重要挑战。本研究选择罗汉果作为核心原料,从数据库出发以功效、频率、口感等原料特性为基础,引入“君臣佐使”加权算法从整体性对备选配方进行综合评价,以期设计安全、有效、经济、美味的新时代保健食品。
中药类保健食品原料的筛选过程中进一步结合中医药理论可以更全面地评价原料,更好地发挥药食两用材料养生保健优势。本研究在课题组前期选用“药味类别”和“现有处方类型”两项目建立AHP评价指标体系筛选原料的基础上[21],引入一级指标“归经”和三级指标“药味功效”两项进一步细化评价指标。慢性咽炎与便秘皆可划分为多种证型[5,25],本研究仅围绕二者兼有的脾胃湿热证型展开,故AHP体系以归“肺/大肠、脾/胃经”权重较高,功效注重补脾、理气、清热、利湿。在润肠通便数据库高频药味二次关联分析结果中表现出当归-肉苁蓉的关联关系,此二者皆为补虚佳品,常配伍用于老年性血虚阳虚便秘[26],以补血润燥、温煦肾阳功效为主,与本研究所选证型不符,故而得分偏低,未成为候选原料。三级指标“药味功效”的建立可以有效弥补仅凭药味类别易忽视单味原料部分功效的不足。如苦杏仁(化痰止咳平喘药)和决明子(清热药)具有良好的润肠通便功效,若仅考虑药味类别会使其功效得分偏低。需要指出的是,药味类别常依据药味临床使用的主要功效而设定,除润下药以外,中药饮片在临床使用时,其滑肠通便的效果常被视为副作用,需要通过炮制、配伍等方式克服,而本研究恰好可利用其润肠通便的功效来实现双功能保健食品的设计。筛选保健食品原料时,只有针对特定证候类型与治法所需,充分考虑原料性味归经,才能以饮食之性偏补己之不足、纠己之偏颇,发挥中药类保健食品的优势,达到养生保健的目的。
本研究改进了前期以君臣佐使原料药味得分作为四项指标计算最优解评价配方,将方中所有成分的药效作用进行了均一化处理[21],引入“君臣佐使”加权算法,使配方各项指标得分均呈现出原料药味的综合结果,以期充分体现不同配伍的差异性。君臣佐使是中医药理论的重要组成部分,“君、臣、佐、使”药味的判定常从定性与定量2种角度展开[22]。本研究中“君臣佐使”权重兼有功效强弱与用量多少两层含义,即计算配方功效时,“君臣佐使”权重代表各原料药味对配方功效贡献程度的不同,满足君药“针对主要症状起主要作用”的内涵;而计算配方频率与配方口感时,“君臣佐使”权重则代表各原料药味用量差异,符合“君药量大”的一般情况,且通常某种原料用量越多对口感的影响程度也会越大。
高糖饮食对免疫稳态和炎症性疾病具有诸多不利影响,会促进淋巴细胞介导的炎症反应,加重炎症性疾病[27-28],因此依靠加工后期使用甜味剂、香精等进行矫嗅矫味并不适合清咽通便类保健食品。为提高人们的顺应性,必须从根本上寻找改善保健食品口感的方法。中药类保健食品口感往往更多表现出中药原料的特殊气味[29],因此筛选口感较好的药食两用材料作为原料可以在很大程度上改善产品口感。中药的性味有实际味道与功效表现双重含义,最初的气味定性是通过鼻闻口尝得来的[30],但随着性味理论的成熟化与系统化,部分中药在发展的过程中,其性味与真实滋味有了一定的区别,但药物口尝滋味却作为一种性状鉴别依据在药典中保留下来。选择药典“性状”项下的气味描述作为口感指标,相较“性味与归经”项下描述更接近中药原料的真实口感,又较口味测试结果更能表现原料性味特征,是原料筛选阶段可兼顾原料功能与口感两要素的选择。
本研究的局限性在于所得数据库容量较小,分析结果相对集中。后期拟结合动物实验等研究结果综合赋值,为原料和配方评价提供更客观更精细化的指标。近年来罗汉果相关研究主要集中在有效部位或有效成分的作用机制,较少出现与罗汉果配伍有关的研究,后期可开展对于罗汉果-胖大海,罗汉果-麦冬等药对配伍功效的研究,为配方筛选提供更可靠的依据。中药制剂的不良口感一直是药物制剂处方设计的考察重点,已有多种主、客观评价法,例如多因素调查评价、模糊数学、电子舌、微电极阵列等被引入药物口感评价研究[31]。如今中药类保健食品的口感问题也逐渐进入人们的视线,除了功能原料的筛选,其他辅料的使用、加工工艺等多种因素皆可以对其产生影响。随着电子舌在中药研究领域广泛应用[32],中药五味的标准化检验方法开始建立[33-34],未来研究计划结合智能感官技术[35]等对配方进行更客观更深入的综合口感评价,细化不同口感的分级,以修正口感筛选的计算公式。此外,本研究缺乏对处方可行性的验证环节以及对药味用量的详细设计,未来研究会加强这些方面的内容。
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