在过去几十年中,糖尿病(diabetes mellitus)流行率持续上升。糖尿病是一种慢性代谢性疾病,以高血糖为特征,主要为1型和2型糖尿病。与2型糖尿病相关的并发症包括大血管疾病(冠心病、中风和外周动脉疾病)以及微血管疾病(糖尿病肾病、视网膜病变和周围神经病变)[1-2]。目前临床上暂无根治糖尿病的特效药,2型糖尿病的初期治疗方式主要包括改变生活方式,即平衡膳食、注意饮食禁忌、适量运动等。饮食因素在治疗和预防2型糖尿病中至关重要[3]。美国糖尿病协会(American Diabetes Association, ADA)强调,营养治疗是糖尿病患者终身治疗的基础[4]。
植物化学物对心脑血管疾病、癌症、糖尿病等慢性疾病具有有益作用[5-6]。桑叶是桑科植物桑的树叶[7],1-脱氧野尻霉素(1-deoxynojirimycin, DNJ)是桑叶中一种特殊的生物碱[8-9],具有较强的α-葡萄糖苷酶抑制活性。薏苡仁是禾本科植物薏苡的成熟干燥种仁[10],薏苡仁多糖可以改善2型糖尿病的症状[11]。葛根最早见于《神农本草经》中的记载,是粉葛或野葛的干燥根茎[12],其抗糖尿病机制主要是能够增加胰岛素释放、抑制人体对葡萄糖的吸收和再吸收以及促进人体新陈代谢等[13]。山药属于薯蓣科植物,主要活性成分包括尿囊素、胆碱、L-精氨酸[14]、多糖[15]、薯蓣皂苷、皂苷元[16]等。研究表明,山药全粉对2型糖尿病小鼠具有良好的治疗效果[17]。
本研究拟制作一款适量碳水化合物、低脂肪、高蛋白的健康食品,在满足2型糖尿病患者对于三大产能营养素和能量的需求的基础上,适当补充一些对糖尿病有益的维生素和矿物质,代餐粉配方中选择性添加药食同源原料(桑叶、薏苡仁、葛根以及山药)以提供一些对糖尿病有益的生物活性物质。这款健康食品的研制期望能为2型糖尿病人群的血糖控制、营养补充和后期并发症的预防提供膳食选择。
1 材料与方法
1.1 动物、材料与试剂
SPF级健康C57BL/6 J小鼠(20±2) g,(合格证号:SCXK(京)2021-0006),北京维通利华实验动物技术有限公司。
提供糖尿病代餐粉及原料以及采购市售的雅培益力佳SR营养配方粉[低食物血糖生成指数(glycemic index, GI)粉],委托常州生物科技公司分别制作成2款小鼠饲料并辐照杀菌。代餐粉原料,江西人之初营养科技股份有限公司提供,干法混合制作成代餐粉产品。高脂饲料和普通饲料配方见附件1(https://doi.org/10.13995/j.cnki.11-1802/ts.039847)。
二甲双胍,阿拉丁试剂有限公司;链脲佐菌素(streptozotocin, STZ),sigma公司。
1.2 仪器与设备
RE-2000A旋转蒸发器,上海亚荣生化仪器厂;Synergy HTX多功能微孔板酶标仪,美国伯腾仪器有限公司;全自动生化分析仪,意大利爱康公司;血糖仪和血糖试纸,拜安康。
1.3 实验方法
1.3.1 代餐粉的制备
根据《中国居民膳食指南2022》《中国糖尿病医学营养治疗指南2022》等文件,制定基础配方中主要营养素的限定范围,作为主要营养素含量目标值。代餐粉配方根据成年正常体型轻体力活动糖尿病患者每日能量供给量120 kJ/kg,以体重60 kg计算,设定每100 g配方粉含能量约1 740 kJ。《中国糖尿病医学营养治疗指南2022》推荐每日膳食总脂肪供能占总能量的20%～35%,每日碳水化合物供能比宜为45%～60%。本实验配方中蛋白质、脂肪、碳水化合物的供能比分别设为22%、28%、50%。查阅《中药大辞典》《中国药典》《中华本草》《全国中草药汇编》结合参考文献资料确定药食同源食品原料、用法和用量。根据《中国居民膳食指南2022》、GB 14880—2012《食品营养强化剂使用标准》标准,在符合要求的范围内适当增加一些对2型糖尿病有益的维生素和矿物质。
1.3.2 代餐粉基本营养素测定
凯氏定氮仪测定代餐粉中的蛋白质含量(GB 5009.5—2016《食品安全国家标准 食品中蛋白质的测定》),索氏抽提法测定代餐粉中的脂肪含量(GB 5413.30—2016《食品安全国家标准 乳和乳制品杂质度的测定》),按照GB 5009.88—2014《食品安全国家标准 食品中膳食纤维的测定》中的方法测定代餐粉中的膳食纤维含量。分别按照GB 5009.3—2016《食品安全国家标准 食品中水分的测定》、GB 5009.4—2016《食品安全国家标准 食品中灰分的测定》中的方法测定代餐粉中的水分和灰分含量。
1.3.3 DNS还原法测定估计升糖指数(estimate glycemic index, eGI)
参照JONATHAN等[18]的方法,稍作修改。称取代餐粉、低GI粉、葡萄糖(参考食品)各50 mg,加入10 mL 0.1 mol/L HCl-KCl缓冲液(pH=1.5)和200 μL胃蛋白酶(100 mg/mL),40 ℃,振荡1 h。再加入15 mL 0.1 mol/L醋酸钠缓冲液(pH=6.9)和5 mL α-淀粉酶(3 U/mL),37 ℃,振荡,于30/60/90/120/150/180 min取1 mL样品,沸水煮5 min终止反应。分别取0、200、400、600、800、1 000 μL葡萄糖母液(1 mg/mL),再加入蒸馏水补充至3 mL体积,即为葡萄糖标准溶液。取样品/葡萄糖标准溶液200 μL,加入500 μL醋酸钠,5 μL α-葡萄糖甘酶溶液,200 μL DNS溶液,60 ℃孵育45 min后,沸水浴5 min,离心,取上清液,于540 nm测吸光度。eGI[19]的计算如公式(1)和公式(2)所示:
(1)
eGI=0.862×HI+8.198 1
(2)
式中:HI为水解指数(hydrolysis index)。
1.3.4 代餐粉体内降血糖作用研究
1.3.4.1 2型糖尿病模型构建
70只雄性C57BL/6 J小鼠适应性喂养7 d。随机抽取10只小鼠为空白组。剩余小鼠进行2型糖尿病模型的构建,造模期间先给予小鼠45%高脂和1%高胆固醇饲料喂养3周,第4周开始用30 mg/kg链脲佐菌素腹腔注射,每周注射1次。禁食12 h,采用剪尾取血法,用血糖仪测量空腹血糖,选取空腹血糖不低于11.1 mmol/L的小鼠用于实验。
1.3.4.2 分组
保留的10只空白组小鼠设为正常对照组(普通饲料),另取造模成功的2型糖尿病模型小鼠40只,随机分为4组,每组10只,分别为模型组(高脂饲料)、阳性组(灌胃50 mg二甲双胍)、代餐粉组(代餐粉饲料)和低GI组(市售低GI粉饲料)。持续时间为4周。实验过程中,各组小鼠均自由饮水、摄食。
1.3.4.3 相关指标测定
每日记录小鼠的饮水量和摄食量,每7 d称1次体重、禁食不禁水12 h测各组小鼠空腹血糖。第3周结束时,注射葡萄糖溶液,进行葡萄糖耐量实验。给药4周后,注射胰岛素进行胰岛素耐量实验。实验结束时摘眼球取血,测定血清中谷丙转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)、甘油三酯(triglyceride, TG)、总胆固醇(total cholesterol, TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)含量。取出小鼠脏器,洗净吸干后称重。将肝脏、脾脏、胰腺切片使用苏木素-伊红染色法染色。
1.4 数据分析
采用SPSS 24.0和Origin 2022软件进行数据处理和图表制作,数据结果以“平均值±标准差”表示。用单因素方差分析及多重比较进行显著性分析。
2 结果与分析
2.1 代餐粉配方和基本营养素含量
代餐粉配方原料如表1所示。100 g代餐粉供能(1 772.29±11.97) kJ,蛋白质、脂肪、碳水化合物、膳食纤维、水分和灰分含量分别为:22.06、13.46、9.25、9.25、3.67、5.64 g,符合预期设定。市售低GI粉主要原料为麦芽糊精、酪蛋白钙肽、高油酸葵花籽油、大豆油、果糖、麦芽糖醇、硫酸镁、磷酸钠、氯化钾等。代餐粉配方和市售低GI粉的营养成分表见附件2(https://doi.org/10.13995/j.cnki.11-1802/ts.039847)。相比于市售低GI粉,代餐粉降低了脂肪和碳水化合物的含量,并添加了多种具有抗血糖功效的成分:药食同源原料(山药全粉、葛根全粉、薏苡仁全粉、桑叶全粉)、新资源食品(如菊苣菊粉、燕麦β-葡聚糖、金银花菌)和其他物质(如牛磺酸)。
表1 代餐粉配方原料种类及相应添加量
Table 1 Types and amounts of meal replacement powder
基础配方添加量基础配方添加量脱脂奶粉/(g/100 g)16维生素D/(μg/100 g)1酪蛋白/(g/100 g)7.44维生素E/(mg/100 g)7.6大豆分离蛋白/(g/100 g)5.56维生素B1/(mg/100 g)0.9葵花籽油粉、植物脂肪粉/(g/100 g)21.39维生素B2/(mg/100 g)0.9小麦低聚肽/(g/100 g)1.5维生素B6/(mg/100 g)0.7亚麻籽油粉/(g/100 g)2维生素B12/(μg/100 g)1山药粉、葛根全粉、薏苡仁粉、桑叶粉/(g/100 g)10烟酸(烟酰胺)/(mg/100 g)11苦瓜粉/(g/100 g)1.25叶酸/(μg/100 g)150荞麦粉/(g/100 g)1泛酸/(mg/100 g)2.2燕麦粉/(g/100 g)1维生素C/(mg/100 g)100麦芽糊精/(g/100 g)1.44镁/(mg/100 g)165木薯淀粉/(g/100 g)15铁/(mg/100 g)7.5木糖醇/(g/100 g)5锌/(mg/100 g)6.25菊苣菊粉、抗性糊精/(g/100 g)7.7钙/(mg/100 g)300金银花菌/(g/100 g)1磷/(mg/100 g)270其他/(g/100 g)2硒/(μg/100 g)30维生素A/(μg/100 g)400牛磺酸/(mg/100 g)110
2.2 代餐粉eGI值
血糖生成指数可以反映食物引起血糖升高的快慢程度,低GI食物(GI<55)消化慢,吸收差,对血糖的影响不大[20]。检测市售的低GI粉的eGI值为36.23±0.31,符合产品标注的eGI(33.7～40.3),表明检测方法可靠。代餐粉的eGI值为36.03±0.47(<55),为低GI食品。
2.3 代餐粉对2型糖尿病模型小鼠体重、饮食和饮水量的影响
模型组和低GI组小鼠体重持续下降,阳性组和代餐粉组体重在第7天后回升,在第28天时显著高于模型组和低GI组(P<0.05),更接近于正常对照组,表明代餐粉喂养可以减轻2型糖尿病模型小鼠消瘦的症状(图1-a)。小鼠的日均摄食量和日均饮水量如图1-b和图1-c所示,与正常对照组相比,模型组饮食量和饮水量显著增加(P<0.001)。与模型组相比,代餐粉组饮食量在第21天减少,饮水量在第14天减少(P<0.01);低GI组饮食量和饮水量与模型组一致(P>0.05),即代餐粉可改善小鼠多饮多食的症状。
a-体重;b-摄食量;c-饮水量
图1 小鼠体重、日均摄食量和日均饮水量的变化情况
Fig.1 Changes in body weight, average daily food intake, and average daily water intake of mice
2.4 代餐粉对2型糖尿病模型小鼠血糖的影响
2.4.1 代餐粉对2型糖尿病模型小鼠空腹血糖的影响
由图2可知,正常对照组小鼠空腹血糖值保持稳定,模型组空腹血糖值持续上升,各治疗组空腹血糖均有不同程度的降低。在第28天,模型组、阳性组和代餐粉组空腹血糖值分别为(18.11±3.03) mmol/L、(9.8±1.04) mmol/L和(9.51±0.99) mmol/L,二甲双胍和代餐粉喂养糖尿病小鼠后可使其空腹血糖恢复至正常小鼠空腹血糖水平(7.54±0.57) mmol/L(P>0.05)。据报道牛磺酸对糖尿病患者具有多种有益作用,它不仅可以促进细胞内的糖代谢过程,还可以降低糖尿病动物的空腹血糖水平、促进胰腺β细胞胰岛素释放并发挥胰岛素样效应;葛根及其提取物通过增加胰岛素释放、抑制人体对葡萄糖的吸收以及促进人体新陈代谢等发挥抗糖尿病的作用[13];桑叶提取物可以明显抑制餐后葡萄糖的升高和胰岛素分泌[21-22];山药及其提取物可以抑制α-葡萄糖苷酶[23],这些可能是代餐粉具有降血糖功效的部分原因。
图2 小鼠空腹血糖的变化
Fig.2 Changes in fasting blood glucose of mice
2.4.2 代餐粉对2型糖尿病模型小鼠葡萄糖耐量的影响
各组小鼠在腹腔注射葡萄糖溶液后0、15、30、60、120、180 min时间点血糖值见图3。小鼠血糖均在30 min达到峰值,随后出现不同程度的下降。模型组血糖显著高于正常对照组,下降速度最为缓慢,表明2型糖尿病模型小鼠对葡萄糖耐受性降低。阳性组和代餐粉组血糖值在各个时间点均低于模型组,且AUC显著低于模型组,即代餐粉可以提高2型糖尿病模型小鼠的葡萄糖耐受能力。
a-葡萄糖耐量;b-曲线下面积
图3 小鼠葡萄糖耐量情况及曲线下面积
Fig.3 Glucose tolerance of mice and area under the curve
注:与正常对照组相比*P<0.000 1,与模型组相比#P<0.01、##P<0.001。
2.4.3 代餐粉对2型糖尿病模型小鼠胰岛素耐量的影响
如图4所示,各组小鼠在腹腔注射胰岛素后60 min血糖值降至最低,60～180 min血糖出现不同程度回升,模型组回升幅度大,而正常对照组回升幅度小。模型组AUC高于正常对照组,说明HFD/STZ联合诱导的2型糖尿病模型小鼠出现胰岛素耐受情况[24]。与模型组相比,阳性组和代餐粉组AUC显著降低,低GI组AUC无明显变化,表明代餐粉替代日常饮食喂养能够降低2型糖尿病模型小鼠对腹腔注射胰岛素的耐受能力,市售低GI粉对2型糖尿病模型小鼠的胰岛素耐受能力无显著影响。这种差异的原因可能为代餐粉配方桑叶中含有一些生物活性物质,如多糖、类黄酮、多酚和生物碱等,可以改善2型糖尿病模型小鼠的葡萄糖代谢和胰岛素抵抗[25]。
a-胰岛素耐量;b-曲线下面积
图4 小鼠胰岛素耐量情况及曲线下面积
Fig.4 Insulin tolerance of mice and area under the curve
注:与正常对照组相比*P<0.01、**P<0.001、***P<0.000 1,与模型组相比#P<0.05、##P<0.001。
2.5 代餐粉对2型糖尿病模型小鼠脏器指数的影响
总脏器指数包括心脏、肝脏、脾脏、胰腺和肾脏。由图5可知,与正常对照组相比,模型组小鼠的肝脏/脾脏/总脏器指数均上升(P<0.01),即模型组小鼠脏器可能出现病变,如肝脏脂肪堆积以及脾大等。代餐粉组肝脏/脾脏/总脏器指数显著低于模型组(P<0.05)。表明代餐粉喂养对2型糖尿病模型小鼠的脏器具有一定的保护作用。
a-肝脏指数;b-脾脏指数;c-总脏器指数
图5 小鼠脏器指数
Fig.5 Organ index of mice
注:a图中:与正常对照组相比*P<0.000 1,与模型组相比#P<0.01、##P<0.000 1;b图中:与正常对照组相比*P<0.01、**P<0.000 1,与模型组相比##P<0.01、###P<0.000 1;c图中:与正常对照组相比*P<0.000 1,与模型组相比##P<0.001。
2.6 代餐粉对2型糖尿病模型小鼠血清生化指标的影响
2.6.1 对2型糖尿病模型小鼠血清TG和TC的影响
血清中的TG和TC是反映血脂水平的重要指标,血脂水平与2型糖尿病模型呈相关性。由图6可知,模型组小鼠TC和TG的水平与正常对照组相比均显著上升(P<0.000 1)。与模型组相比,阳性组、代餐粉组和低GI组中的TG水平分别较降低了78.06%、65.23%和82.50%;TC水平分别较模型组降低了36.83%、49.97%和29.65%。有研究表明,每日摄入3 g燕麦β-葡聚糖可显著降低血胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇浓度[26],这可能是代餐粉替代喂养可以显著降低2型糖尿病模型小鼠血清中TC水平(P<0.001)的原因之一。
a-TG;b-TC
图6 各组小鼠血清中的TG和TC
Fig.6 TG and TC in serum of mice in each group
注:a图中:与正常对照组相比*P<0.01、**P<0.000 1,与模型组相比#P<0.000 1;b图中:与正常对照组相比*P<0.000 1,与模型组相比#P<0.000 1。
2.6.2 对2型糖尿病模型小鼠血清HDL-C和LDL-C的影响
血清中LDL-C和HDL-C的含量与2型糖尿病模型的发生发展及血管相关并发症有关[27-29]。研究报道薏苡仁提取物能降低LDL-C的水平,增加HDL-C水平,并抑制氧化应激[30]。由图7可知,与正常对照组相比,模型组小鼠的HDL-C显著降低(P<0.001),LDL-C显著升高(P<0.001)。与模型组相比,代餐粉组的HDL-C水平升高(P<0.01);阳性组、代餐粉组和低GI组的血清LDL-C水平均显著降低,代餐粉组和低GI组效果优于阳性组(P<0.001)。
a-HDL-C;b-LDL-C
图7 各组小鼠血清中的HDL-C和LDL-C
Fig.7 HDL-C and LDL-C in the serum of mice in each group
注:a图中:与正常对照组相比*P<0.01、**P<0.001,与模型组相比#P<0.01;b图中:与正常对照组相比*P<0.000 1,与模型组相比#P<0.001、##P<0.000 1。
2.6.3 对2型糖尿病模型小鼠ALT和AST的影响
血清中ALT和AST的浓度升高是肝脏损伤的重要指标,2型糖尿病模型的发生通常累及肝脏。由图8可知,与正常对照组小鼠比较,模型组血清ALT和AST显著升高(P<0.001),分别升高了6.30和1.13倍。与模型组小鼠比较,阳性组、代餐粉组和低GI组ALT分别下降36.56%、76.00%、72.19%;AST分别下降17.80%、40.46%、40.48%,结果表明,代餐粉可以降低2型糖尿病模型小鼠血清中的ALT和AST水平,具有保护2型糖尿病模型小鼠肝脏的作用。
a-ALT;b-AST
图8 各组小鼠血清中的ALT和AST
Fig.8 ALT and AST in serum of mice in each group
注:a图中:与正常对照组相比*P<0.05、**P<0.001,***P<0.000 1,与模型组相比#P<0.000 1;b图中:与正常对照组相比*P<0.05、**P<0.000 1,与模型组相比#P<0.01、##P<0.000 1。
2.7 小鼠脏器病理观察
2型糖尿病病程较长,常累及肝脏、肾脏、胰腺组织[31]。由图9可知,模型组小鼠肝脏可见大量脂肪空泡,代餐粉组和低GI组脂肪空泡减少,低GI组炎。
图9 肝、肾和胰腺病理切片(200×)
Fig.9 Pathological sections of liver, kidney and pancreas (200×)
注:肝:黑色箭头所指为脂肪空泡;肾:黑色箭头所指为肾小球;胰腺:黑色箭头所指为胰岛。
性浸润明显模型组可见肾毛细血管充血和肾小球体积变大,细胞核固缩明显。代餐粉组和低GI组肾小球体积恢复。模型组胰岛形态不规则,数量严重减少,边界不明确,萎缩、变形,炎性细胞浸润严重,说明2型糖尿病模型小鼠造模成功。代餐粉组和低GI组胰岛的边界不明确、形状不规则。结果说明,代餐粉和低GI粉的喂养可以一定程度上改善2型糖尿病模型小鼠肝脏空泡性结构改变、肾小球肿大和胰腺组织病变。
3 结论
本文针对中国2型糖尿病人群膳食特点研制出了一款健康食品:代餐粉。配方中蛋白质,脂肪、碳水化合物供能比符合预期值22%、28%、50%。这款产品含有多种有利于糖尿病患者的矿物质和维生素,添加了桑叶、薏苡仁、葛根以及山药这些药食同源原料,进一步强化了其降血糖作用。总之,代餐粉营养全面、科学合理,具有降血糖和改善糖尿病患者脏器病理变化的功效,可能适合糖尿病患者长期食用。
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