量子点(quantum dots, QDs),也称为半导体纳米粒子或半导体纳米晶体,是一种零维纳米材料,尺寸介于2～20 nm。量子点因其优异的光学特性,广泛应用于生物成像[1]、环境材料[2]、药物传递[3]、能源[4]、光学[5]等领域。然而,现有研究表明,量子点可能对生物体产生毒性作用,如细胞毒性、免疫毒性、肝毒性和遗传毒性等[6],这些影响会导致细胞死亡、DNA损伤、免疫系统异常等不良后果[7]。大量研究发现,量子点分布在生物体的心、肝、脾、肺、肾等多个器官中,并可在这些器官中长期积累[8-10]。随着量子点的广泛应用,人们开始担心量子点对环境和人类的潜在危害。此外,研究者们发现使用SiO2包封可以显著改善量子点在细胞内的光学性质和生物相容性,大大降低量子点的生物毒性[11],因此引起了广泛的关注。
镉(Cd)是一种有毒有害的重金属,对人类健康构成重大威胁。近年来随着工业的发展,镉污染事件相继报道,中国文瑞塘河的镉含量为高达16 μg/L[12],广州南沙水体测出镉含量为25 μg/L[13],最新报告指出地表水、井水的镉含量超过标准的2～5倍[14]。因此,对监测食品及环境水质的镉含量尤为重要。目前大多数传统的镉检测方法如原子吸收光谱法、原子荧光光谱法等都存在成本高、耗时长、需要复杂的设备及高要求的操作步骤等问题,在实际应用中受到限制[15]。在前期的工作中,本团队开发了一种新型的CdTe/CdS/SiO2量子点,并与APDC(吡咯烷二硫代氨基甲酸铵)构建了“OFF-ON” CdTe/CdS/SiO2量子点模型,利用此模型进行了镉的快速检测,目前已实现在海水、淡水和牛奶中的镉检测,其操作方法简便、快捷且不依赖复杂仪器,对镉具有很高的选择性和灵敏度[16]。在此研究基础上,希望在未来能实现CdTe/CdS/SiO2量子点的生物体内成像及检测。
然而,目前关于CdTe/CdS/SiO2量子点的毒性尚未明确,为了拓展量子点在更多领域上的应用,对其进行安全性评价是至关重要的。本文通过探究CdTe/CdS/SiO2量子点在小鼠体内的亚急性毒性和分布特征,将低剂量(0.4 mg/kg)和高剂量(4 mg/kg)的量子点通过腹腔注射到小鼠体内,分别在暴露后的1、7、14、28、42 d处死小鼠。通过比较实验组与对照组(9 g/L生理盐水)的小鼠体重、脏器系数、血液学、氧化指标、组织病理学、生物分布等方面在42 d内的变化,以此判断量子点在小鼠体内的毒性作用,为CdTe/CdS/SiO2量子点在生物上的应用提供有利的数据支撑。
1 材料与方法
1.1 材料与试剂
BALB/c雄性小鼠(约23 g/只),广州市言诚生物科技有限公司,生产许可证号:SCXK(京)2019-0010。氯化镉(CdCl2),上海易恩化学技术有限公司;65%硝酸,德国默克(Merck)公司;超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活力检测试剂盒、过氧化氢酶(catalase,CAT)活力检测试剂盒、丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量检测试剂盒,北京索莱宝科技有限公司。
1.2 仪器与设备
Varioskan全自动酶标仪、iCAP TQ ICP-MS电感耦合等离子体质谱仪、RC6 Plus高速冷冻离心机,塞默飞世尔科技(中国)有限公司;PE-6800全自动血细胞分析仪,深圳市普康电子有限公司;TANK PLUS微波消解仪,上海新仪微波化学科技有限公司;SN-HWS电热恒温水浴锅,上海力辰仪器科技有限公司;JXFSTPRP全自动样品快速研磨仪,上海净信实业发展有限公司;BSA224S型电子天平,北京赛多利斯公司;DMI4000B倒置荧光显微镜,德国徕卡(Leica)生物系统有限公司。
1.3 实验方法
1.3.1 动物分组及处理
动物实验在前人研究的基础上加以修改[17-19],分组设计见图1:将9 g/L 90只6周龄的BALB/c雄性小鼠随机分为3组:对照组(9 g/L生理盐水)、低剂量组(0.4 mg/kg)和高剂量组(4 mg/kg),给药方式为腹腔注射,注射量为每只100 μL,进行42 d的亚急性毒性实验。小鼠饲喂由中国江苏协和生物科技有限公司提供的标准实验饲料(中国国家标准化标准,GB 14924.1),自由提供饮用水,并记录体重、行为、精神状态、食物摄取量和粪便情况。在注射后的第1、7、14、28和42天处死小鼠,每组6只,收集心、肝、脾、肺、肾,记录脏器质量。本实验设计已获广东海洋大学伦理委员会批准(批准号:GDOU-LAE-2021-020)。
图1 动物分组设计
Fig.1 Animal grouping design
1.3.2 血细胞计数
在注射CdTe/CdS/SiO2量子点后的第1、7、14、28和42天,眼球取血,收集于EDTA抗凝管中,采用全自动血细胞分析仪进行血细胞计数。测量的指标包括:白细胞、淋巴细胞比率、中间细胞比率、粒细胞比率、淋巴细胞、中间细胞、粒细胞、红细胞、红细胞压积、红细胞平均体积、红细胞分布宽度的变异系数、红细胞分布宽度的标准偏差、血红蛋白、平均血红蛋白含量、平均血红蛋白浓度、血小板、血小板积压、平均血小板体积、血小板分布宽度、血小板大细胞比率。
1.3.3 CdTe/CdS/SiO2量子点在小鼠体内的荧光成像
在CdTe/CdS/SiO2量子点处理24 h后,对小鼠进行解剖,取其心、肝、脾、肺、肾,用9 g/L生理盐水冲洗血迹,吸干水分后整齐摆放在干净的黑板上,在黑暗环境中打开紫外灯(λex=365 nm),并用相机记录此状态下的荧光发光。使用自动研磨仪研磨各脏器,在荧光显微镜下观察其发光情况,并使用Photoshop 2021软件计算心、肝、脾、肺和肾的细胞荧光比率,以此判断CdTe/CdS/SiO2量子点在小鼠主要脏器中的成像及分布。
1.3.4 电感耦合等离子体质谱(inductively coupled plasma-mass spectrometry,ICP-MS)分析
采集小鼠的组织样本(心、肝、脾、肺、肾),并保存在-80 ℃。在ICP-MS分析之前,样品在微波消解仪中用8 mL 65%(体积分数)的硝酸进行消化。消化条件为:第一阶段:150 ℃,5 min;第二阶段:180 ℃,25 min。消化完毕后,用去离子水稀释至50 mL,以降低硝酸浓度。随后,使用ICP-MS系统检测各器官中的Cd2+浓度,根据Cd2+浓度判断CdTe/CdS/SiO2量子点在小鼠主要器官中的积累情况。
1.3.5 氧化指标测定
根据SOD活力检测试剂盒、CAT活力检测试剂盒、MDA含量检测试剂盒的说明书,分别测定CdTe/CdS/SiO2量子点对小鼠心、肝、脾、肺和肾的氧化损伤程度。
1.3.6 组织病理学分析
将小鼠的组织样本(心、肝、脾、肺、肾)置于4%多聚甲醛溶液中固定,用无水乙醇脱水后进行石蜡包埋。使用全自动切片机将组织切片至5 μm的厚度,然后用苏木精和伊红(hematoxylin-eosin,H&E)染色,H&E染色切片在临床病理学的生物显微镜下观察。
1.4 统计学方法
数据使用SPSS 27.0.1软件进行统计学分析,通过单因素方差分析(ANOVA)和Tukey的事后检验来计算显著性差异,P<0.05的水平上认为具有显著性差异。所有数据均以“平均值±标准差”(SD)表示。
2 结果与分析
2.1 CdTe/CdS/SiO2量子点对小鼠体重及脏器系数的影响
体重波动是评估量子点在生物体内化学毒性的初始指标之一[20],为判断CdTe/CdS/SiO2量子点对小鼠生长和健康状况的影响,本研究对小鼠进行了42 d的体重变化监测。如图2所示,高剂量量子点暴露可显著抑制小鼠早期和中期(7、14、21 d)的体重增加(P<0.05),但在暴露后期(28、42 d)的抑制效果逐渐减弱;低剂量组体重与对照组相比没有统计学上的差异。此外,观察量子点注射后小鼠的外观和行为,量子点暴露小鼠在饮食、毛发颜色和光泽度方面没有明显的变化,且未现象出颤抖、嗜睡、攻击等异常行为。结果表明,早期在高剂量CdTe/CdS/SiO2量子点的暴露下对小鼠的生长产生了抑制作用,但在28 d以后小鼠的体重生长已恢复到正常水平。因此,可判断CdTe/CdS/SiO2量子点对小鼠体重没有造成不可逆的损伤,CdTe/CdS/SiO2量子点在小鼠体内的总体毒性相对较弱。
图2 CdTe/CdS/SiO2量子点对小鼠体重的影响
Fig.2 Effect of CdTe/CdS/SiO2 quantum dots on body weight of mice
注:*表示同一采样时间与对照组比较有显著性差异
(P<0.05)(下同)。
脏器系数是动物体内脏器质量与动物体重之间的比值,可用于评价量子点对小鼠脏器损伤的影响。如图3所示,通过统计小鼠心、肝、脾、肺、肾的脏器系数发现,在最终时间点(第42天)实验组的脏器系数与对照组相比无统计学意义,表明量子点暴露小鼠体内后各脏器没有发生充血、水肿或者肥大增生,也没有出现萎缩现象。结果表明,CdTe/CdS/SiO2量子点对小鼠的脏器系数无显著影响,在小鼠体内具有良好的生物相容性。
图3 CdTe/CdS/SiO2量子点对小鼠脏器系数的影响
Fig.3 Effect of CdTe/CdS/SiO2 quantum dots on organ coefficient of mice
2.2 CdTe/CdS/SiO2量子点对小鼠血细胞的影响
血细胞计数是反映小鼠健康状况的常见临床检查。当量子点通过腹腔注射进入小鼠体内,首先会接触到小鼠血液中的各种血细胞并对其造成影响[21-22]。许多细胞系可以吸收量子点,可能导致细胞活力降低、诱导凋亡、氧化应激和细胞形态改变等损伤[23-25]。本文通过测定20种血常规数据,分析量子点对小鼠血细胞计数的影响,结果如图4所示,量子点暴露小鼠的部分血液指标(白细胞、淋巴细胞比率、粒细胞比率、淋巴细胞、红细胞压积、红细胞分布宽度的变异系数、血小板、血小板压积)在早中期某些时间点上与对照组存在显著性差异(P<0.05),说明量子点引起了血液学变化,这可能是它们在体内逐渐代谢和降解的结果[26]。然而,除平均血红蛋白浓度外,其余血细胞计数在后期(第42天)趋于稳定并恢复到正常水平,与对照组相比无明显差异。结果表明,CdTe/CdS/SiO2量子点对小鼠血细胞呈现短期影响,后期随着时间的延长可以恢复到正常水平,表明量子点对小鼠血细胞的毒性较弱。
a-白细胞;b-淋巴细胞比率;c-中间细胞比率;d-粒细胞比率;e-淋巴细胞;f-中间细胞;g-粒细胞;h-红细胞;i-红细胞压积;j-红细胞平均体积;k-红细胞分布宽度的变异系数;l-红细胞分布宽度的标准偏差;m-血红蛋白质量浓度;n-平均血红蛋白含量;o-平均血红蛋白质量浓度;p-血小板;q-血小板压积;r-平均血小板体积;s-血小板分布宽度;t-血小板大细胞比率
图4 CdTe/CdS/SiO2量子点对小鼠血细胞的影响
Fig.4 Effect of CdTe/CdS/SiO2 quantum dots on blood cells in mice
2.3 CdTe/CdS/SiO2量子点在小鼠体内的分布和蓄积
为了探明量子点在各器官中的成像及分布,本文利用荧光成像技术检测CdTe/CdS/SiO2量子点在小鼠体内的分布(图5)。如图5-a所示,在肝、脾、肺部均可检测到来自CdTe/CdS/SiO2量子点的荧光信号,在肺部的发光程度异常突出。为了证实这一现象,记录了来自心、肝、脾、肺和肾的细胞荧光比率。如图5-c所示,肺部荧光率较高,占7.32%,其次是脾脏(1.48%)和肝脏(1.08%),该结果与LI等[27]报道的CuInS2/ZnS量子点在小鼠肺、脾和肝中表现出的荧光现象一致。
a-小鼠脏器的紫外灯照射图像(λex=365 nm);b-荧光显微镜下的荧光视野图(上)和正常视野(下);c-小鼠脏器的荧光比率
图5 CdTe/CdS/SiO2量子点在小鼠器官的分布
Fig.5 Distribution of CdTe/CdS/SiO2 quantum dots in mice organs
为了进一步探究CdTe/CdS/SiO2量子点在小鼠体内的积累情况,本文利用ICP-MS测定不同阶段高剂量组器官中量子点主要成分Cd2+的分布。如图6所示,注射CdTe/CdS/SiO2量子点后Cd2+主要在脾和肺中聚集[9],与主要脏器的荧光分布基本一致。脾作为机体最大的免疫器官[28],肺是注射量子点后的血液首过器官之一[27],它们的量子点分布和蓄积最大。然而,在后期28、42 d时,脾和肺的Cd2+水平含量显著下降,而肝和肾的Cd2+水平上升,表明量子点从脾、肺转移到有血液循环的肝、肾中[29]。此外,量子点可能会通过粪便和尿液排出体外,这也是导致小鼠体内分布变化的原因之一[30-31]。本研究表明,由CdTe/CdS/SiO2量子点释放的Cd2+可在主要器官停留长达42 d以上。
图6 小鼠主要器官在不同时间点的Cd2+浓度
Fig.6 Cd2+ concentration in major organs of mice at different time points
2.4 CdTe/CdS/SiO2 量子点对小鼠器官氧化指标的影响
许多纳米材料可以诱发生物体内的氧化应激,为进一步揭示CdTe/CdS/SiO2量子点积累对小鼠器官的毒性作用,本文通过测定SOD、CAT活力以及MDA含量来评估CdTe/CdS/SiO2量子点对心、肝、脾、肺、肾的氧化损伤作用。如图7所示,早中期在CdTe/CdS/SiO2量子点暴露下,小鼠各器官的SOD、CAT活力及MDA含量与对照组相比呈现动态的显著性差异(P<0.05)。研究报道,CdTe量子点能够触发氧化应激途径[32],而产生的部分氧化损伤可能来自于核心量子点中的镉泄露[33-34],或是由量子点本身的聚集氧化导致[35]。在42 d时,暴露组小鼠的脾脏CAT活力及肾脏MDA含量仍存在显著性差异(P<0.05)。研究表明,Cd2+会诱导抗氧化酶活力降低和脂质过氧化[36-37],结合图6发现,Cd2+在脾中的含量很高,这可能导致脾的CAT活力在后期不能恢复到正常水平;Cd2+在肾中积累则导致肾的MDA含量在后期出现显著性差异。除此之外,在最终时间点(第42天),实验组的SOD、CAT活力和MDA含量与对照组之间无统计学意义,表明小鼠以自身的免疫系统调节能力,通过抗氧化酶来缓解过氧化物应激。结果表明,尽管CdTe/CdS/SiO2量子点在早中期能诱发小鼠器官产生氧化应激,但随着时间的延长,氧化应激水平逐渐降低,表明CdTe/CdS/SiO2量子点对小鼠器官的氧化指标影响较小。
a-心的SOD活力;b-心的CAT活力;c-心的MDA含量;d-肝的SOD活力;e-肝的CAT活力;f-肝的MDA含量;g-脾的SOD活力;h-脾的CAT活力;i-脾的MDA含量;j-肺的SOD活力;k-肺的CAT活力;l-肺的MDA含量;m-肾的SOD活力;n-肾的CAT活力;o-肾的MDA含量
图7 CdTe/CdS/SiO2量子点对小鼠器官氧化酶活的影响
Fig.7 Effect of CdTe/CdS/SiO2 quantum dots on oxidase activity in mouse organs
2.5 CdTe/CdS/SiO2量子点对小鼠主要器官组织形态的影响
组织病理学检查是安全性评估的重要手段,为生理系统疾病提供了可靠依据。上文ICP-MS结果表明,CdTe/CdS/SiO2量子点可在脏器中滞留42 d以上。为进一步探究小鼠器官在量子点暴露下对组织形态的影响,将高剂量组的心、肝、脾、肺、肾做成石蜡切片,并以9 g/L生理盐水处理42 d为对照,用H&E染色观察。如图8所示,量子点暴露小鼠的脏器组织形态正常且结构清晰,具体表现在:心脏横切面清晰,心肌组织未见积水变性;肝脏结构可见均匀的粉红色胞浆,肝小叶、中央静脉未见明显水肿;脾脏结构清晰,未见炎症浸润;肺脏中可见清晰肺泡,未见组织纤维化;肾脏中肾小球与周围肾小管分布清晰,未见上皮细胞增生[38]。显然,在CdTe/CdS/SiO2量子点暴露下的小鼠器官未观察到明显的组织病变,LI等[26]的研究也表明在CdSe/ZnS量子点暴露下的器官组织未出现异常变化。结果表明,尽管CdTe/CdS/SiO2量子点可以在部分器官残留42 d以上,但在小鼠主要器官组织中没有观察到明显的病理学表现。
图8 小鼠器官在不同时间点的病理切片(比例尺:100 μm)
Fig.8 Pathological slices of mouse organs at different time points (scale bar:100 μm)
3 结论
CdTe/CdS/SiO2量子点作为一种新开发的荧光纳米材料,在生物、医疗等领域具有很好的应用前景,因此有必要对其进行安全性评价。本文通过监测小鼠的体重、脏器系数、血细胞计数、氧化指数、组织病理学变化和在小鼠脏器上的分布蓄积情况,评价了CdTe/CdS/SiO2量子点在小鼠体内42 d的亚急性毒性及分布特征,研究表明CdTe/CdS/SiO2量子点在小鼠体内表现出的毒性较弱,表明CdTe/CdS/SiO2量子点在体内具有很高的生物相容性。本研究的结果有助于CdTe/CdS/SiO2量子点作为安全性材料应用在生物领域,为后续Cd2+传感平台以及药物递送系统的开发提供有利的价值。然而,今后还需要进一步的全面研究来充分阐明CdTe/CdS/SiO2量子点的生化性质与生物体内效应之间的相互关系,以建立安全数据库指导后续的生物应用。
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