瑞士乳杆菌特性及应用研究进展

(乳品科学教育部重点实验室(东北农业大学)，黑龙江哈尔滨，150030)

摘要瑞士乳杆菌是乳酸菌的一种，是对人体健康有益的菌种。具有较强的蛋白水解能力，调节肠道菌群能力，增强免疫力及抗高血压的功效，还具有产生细菌素或生物活性肽的潜能，并且可与发酵乳制品中的益生元结合产生合生素，因此被广泛用于食品发酵中。该文综述了瑞士乳杆菌基因组特征，蛋白水解系统，抗高血压，产生的胞外多糖所具有的免疫调节的益生特性，以及其在食品和菌体生物表面活性剂中的应用。

关键词瑞士乳杆菌；基因组；水解肽；胞外多糖；免疫；应用

第一作者：硕士研究生(霍贵成教授为通讯作者，E-mail：gchuo58@126.com)。

瑞士乳杆菌(Lactobacillus helveticus)是革兰氏阳性乳酸杆菌，最适生长温度为42℃，通常呈白色或浅灰色不透明状，在琼脂平板上菌落的直径为2～3 mm或更小。同型发酵产DL-乳酸，在甘露糖和果糖中缓慢的产酸或不产酸[1]。对瑞士乳杆菌进行基因组序列测序，然后进行基因功能的注释，鉴定基因组编码区的未知功能基因，可挖掘其在生物体生命活动中起重要作用的新功能因子，这对其基因组和菌株的益生功能两方面的研究具有重要的意义[2]。瑞士乳杆菌具有公认的安全性和益生特性，在乳品中得到广泛的应用，例如在牛奶中产生大量的乳酸，能够迅速使奶酪裂解以及表达复杂的蛋白水解酶序列[3]。此外，它可作为主要的乳酸菌生产意大利和瑞士奶酪[4]。

本文从基因组特征、益生特性和应用3方面综述了瑞士乳杆菌基因组与益生特性的联系，蛋白水解系统及其产生的生物活性物质抗高血压的益生特性，所产胞外多糖的益生特性，在肠道中和对宿主的免疫调节益生特性。最后，讨论了瑞士乳杆菌在食品领域的应用及其表面活性剂的应用研究进展。

1 瑞士乳杆菌基因组特征

有时对益生菌的益生机理尚不能进行清楚的解释，因此，需要通过基因组学、蛋白组学及代谢组学3方面，从遗传的角度进行分析，以挖掘其潜在的益生特性。截至2018年，在National Center for Biotechnology Information(NCBI)网站能够查询到达到完成图水平的瑞士乳杆菌13株，见表1。

表1 13株瑞士乳杆菌的全基因组信息
Table 1 Genome-wide information on 13 Lactobacillus helveticus

许多研究人员对瑞士乳杆菌进行全基因组分析，以更好地挖掘菌株自身所具有的益生功能。其中，基因组序列显示：瑞士乳杆菌CAUH18具有新型胞外多糖生物合成的基因簇，同时含有可在胃肠道中定殖的细胞表面聚集促进因子的基因，该基因组序列为进一步研究其益生菌功能和分子遗传学提供了基础[5]。瑞士乳杆菌R0052只携带4种细胞膜包裹相关蛋白酶之一prtH4[15]，它还具有独特的表面层蛋白，已被证明可抑制大肠杆菌O157: H7与人细胞的黏附[16]。瑞士乳杆菌R0052具有编码3种黏液结合蛋白(MUB)前体的基因，这些蛋白质在黏附到肠黏液层上发挥重要的作用，并且这种特殊的瑞士乳杆菌能够持续存在于肠道中[7]。瑞士乳杆菌KLDS1.8701具有比其他测序的瑞士乳杆菌更多的黏液结合蛋白(HUO_04880，HUO_07225，HUO_07230和HUO_07235)，这表明该菌株可能在肠道有较强的定殖能力，并与肠道微生物如益生菌的相互作用中占有优势[11]。瑞士乳杆菌MB2-1基因组包含21个胞外多糖相关基因，其中10个基因独特地存在于MB2-1，并被认为是确定独特胞外多糖形成的关键酶。因此，MB2-1最重要的特征之一是具有产生高黏度和高产量胞外多糖的能力[12]。瑞士乳杆菌H9是一种能在牛奶发酵过程中产生抗高血压肽的益生菌。利用瑞士乳杆菌的蛋白质组和转录组分析牛奶发酵过程，证明了某些肽酶和肽转运系统可能是产生这种肽的关键因子[17]。瑞士乳杆菌CNRZ32与瑞士乳杆菌DPC4571[6]，瑞士乳杆菌H10[8]和瑞士乳杆菌R0052[7]的全基因组比较表明，其含有超过180个预测的编码序列，而不存在于其他测序的瑞士乳杆菌中。包括用于磷酸胆碱修饰的胞外多糖生物合成的独特基因簇，几个基因簇表明CNRZ32至少含有一个原噬菌体。比较基因组学也证明，瑞士乳杆菌CNRZ32是唯一测序的携带编码4种不同细胞膜蛋白相关蛋白酶基因的瑞士乳杆菌菌株[15]。

2 瑞士乳杆菌蛋白水解系统及水解肽的抗高血压益生特性

2.1 蛋白水解系统

乳酸菌的蛋白水解体系是其在牛奶中生长必不可少的，并且水解对发酵乳制品的风味也有许多影响，而瑞士乳杆菌被认为是对乳酪蛋白水解最有效的一种，其蛋白水解系统通常由3种类型的组分构成：(1)细胞包膜蛋白酶(CEP)将酪蛋白水解成寡肽；(2)将寡肽转移到细菌膜上的转运系统；(3)具有不同和部分重叠特异性的许多细胞内肽酶，形成游离细胞内氨基酸库[19]，瑞士乳杆菌蛋白水解系统如图1所示。

但关于CEP在细胞表面的位置、PrtM的存在以及寡肽位移的大小仍然存在问题。根据文献报道，瑞士乳杆菌可能拥有1个或多个编码CEP的基因，将酪蛋白水解酶分解成寡肽[18]。根据生长培养基的蛋白水解活性差异，瑞士乳杆菌在富含肽或氨基酸的培养基(如MRS)，或在补充有卡索松、卡萨米诺酸的化学成分确定培养基中，CEP的生物合成能力降低[20]。因此，与MRS培养基相比，在牛奶中生长的几种瑞士乳杆菌的CEP活性高9～12倍[21]。对瑞士乳杆菌SBT11087的CEP活性研究发现，较少的αS1-酪蛋白由瑞士乳杆菌SBT11087细胞水解，同时β-酪蛋白的水解具有特异性，但这种特异性是有限的。降解之后，可在约20 kDa处观察到条带，该条带含有β-酪蛋白的N端RELEE序列，这表明瑞士乳杆菌SBT11087的CEP最初水解的是β-酪蛋白C端区域。瑞士乳杆菌SBT11087的CEP水解酪蛋白效率低于其他CEP，但对β-酪蛋白具有特异性[22]。还有研究评估了4种瑞士乳杆菌ASCC953，ASCC474，ASCC1188和ASCC1315 的蛋白水解活性以及它们释放生物活性化合物的能力，这些结果表明，瑞士乳杆菌发酵的牛奶可能释放具有重要功能特性的生物活性化合物，这些化合物的特性和活性表现出高度应变和发酵时间依赖性[23]。

2.2 瑞士乳杆菌水解肽的抗高血压益生特性

高血压是心血管疾病的危险因素之一，包括冠心病，外周动脉疾病等。瑞士乳杆菌可以通过水解乳蛋白来释放大量的肽，包括发酵乳中的生物活性肽，如抗高血压肽Val-Pro-Pro(VPP)、Ile-Pro-Pro(IPP)和具有抑制血管紧张素转换的活性酶(ACE)，其中ACE是控制高血压的有效靶点[24]。ELFAHRI等[25]研究发现一种瑞士乳杆菌发酵乳中血管紧张素转化酶抑制活性最高，从开始时的6.33%上升到发酵结束时的48.69%，获得的结果与之前的报道一致，并且明显高于其他乳酸杆菌。KILPI等[26]研究的野生型瑞士乳杆菌CNRZ32在开始培养时表现出恒定且相当低的血管紧张素转换的活性酶抑制活性，而在肽酶阴性突变体中，在90 h培养期间活性均匀增加，结果表明缺失pepN基因的瑞士乳杆菌可能会延缓短寡肽的水解，从而导致血管紧张素转换的活性酶抑制肽在其水解成更短的肽或游离氨基酸之前暂时积累。PAN等[27]发现，通过3步反相高效液相色谱法对从瑞士乳杆菌JCM1004 的无细胞提取物产生的脱脂乳水解产物进行纯化，产生了2种有效ACE抑制肽，这2种肽恢复了75%的初始ACE抑制活性，表明水解产生的大部分ACE活性归因于这2种肽。通过序列分析，发现这2种肽是Val-Pro-Pro(VPP)和Ile-Pro-Pro(IPP)。VPP和IPP显示出比其他报道的从奶制品中纯化的血管紧张素转换的活性酶抑制肽具有更高的血管紧张素转化酶抑制活性。

3 瑞士乳杆菌所产胞外多糖的益生特性

胞外多糖(EPS)是从乳酸菌中分离出来的最重要组分之一，乳酸菌合成的胞外多糖大多以2种形式存在，一种是荚膜多糖(CPSs)，它附着在细胞表面，另一种是释放到细胞外渗透到培养基中的多糖(EPSs)，能够调节机体免疫力，是一类效果优良的免疫调节剂，它与抗氧化剂、抗癌剂、免疫调节剂和降胆固醇活性都相关[28]。LI等[29]研究了LHEPS (纯化的胞外多糖组分)的体外抗增殖活性，利用来自瑞士乳杆菌MB2-1的3种纯化LHEPS组分(LHEPS-1，LHEPS-2和LHEPS-3)和粗多糖LHEPS对人胃癌BGC-823细胞的增殖潜力进行研究，显示出LHEPS具有潜在应用前景，特别是LHEPS-2有可能作为预防胃癌的功能成分。LI等[30]使用乳清作为基础培养基，对瑞士乳杆菌MB2-1胞外多糖的最高产量进行优化，并对胞外多糖的化学性质、乳化、抗氧化剂和抗菌膜活性进行了研究，结果表明，EPS在不同的油、烃基质中表现出优异的乳化活性，体外抗氧化测定显示胞外多糖具有强抗氧化性，特别是清除羟基和超氧自由基的能力。此外，抑制细菌生物膜的形成是该胞外多糖的另一个优点。目前，已有研究发现瑞士乳杆菌MB2-1在发酵乳制品中具有高黏和酸化的特性，分泌产生的荚膜多糖具有较好的抗氧化能力[31]。

4 瑞士乳杆菌菌体的免疫益生特性

人类肠道是一个复杂的环境，其中有多达1 000种不同的细菌会影响到肠道的上皮细胞，以及免疫系统[32]。而瑞士乳杆菌具有调控肠道免疫的益生特性。研究表明，瑞士乳杆菌对体重增加、行为、肠道微生物群和结肠细胞因子分泌的影响取决于小鼠的基因型和饮食[33]。王友湘[34]比较小鼠肠道微生物菌群，分别利用瑞士乳杆菌和大肠杆菌对小鼠进行灌胃，结果发现，瑞士乳杆菌对肠道乳酸菌和双歧杆菌具有增殖的作用，对大肠杆菌和肠球菌等致病菌的生长具有抑制作用，能够降低肠道内大肠杆菌的数量，起到免疫作用，而大肠杆菌对小鼠肠道黏膜免疫起到反作用。

瑞士乳杆菌还具有调节宿主免疫的特性。据报道，含有瑞士乳杆菌SBT2171(LH2171)的奶酪具有免疫调节作用，包括调节性T细胞的增加和小鼠中促炎性细胞因子的减少[35]。KIM等[36]研究的瑞士乳杆菌HY7801在胶原诱导的关节炎中表现出预防和治疗效果，其主要是在CD4+ T细胞中上调IL-10表达，进一步的研究表明肠系膜CD11c+ DCs可能在益生菌诱导的免疫调节中起关键作用。瑞士乳杆菌BIM LhM3含有2种不同的噬菌体抗性机制：抑制噬菌体吸附和一个I型R/M系统。在瑞士乳杆菌中，噬菌体受体已经存在并确定在S层。噬菌体抗性菌株LhM3的S层蛋白质序列缺失6个氨基酸，它修饰了蛋白质折叠，结果表明此菌株干扰了噬菌体对宿主细胞的吸附，保护自己免受噬菌体攻击[37]。

5 瑞士乳杆菌的应用

5.1 瑞士乳杆菌在食品方面的应用

瑞士乳杆菌常用于乳制品行业，制造超硬、半硬和瑞士奶酪发酵剂或辅助培养物，或用于某些发酵乳当中，现在也广泛地应用于乳酒、食品酸乳饮料及饲料添加剂等发酵产品中。瑞士乳杆菌可产生许多具有抑菌活性的多肽物质，具有抗真菌活性，有研究表明其抗真菌来源于有机酸和瑞士乳杆菌KLDS1.8701自身，使其在食品保鲜、防腐和延长货架期等方面起着重要的作用[38]。ZHOU[39]等将瑞士乳杆菌H9应用于酸奶中，评价其在发酵和储存中的作用，结果表明瑞士乳杆菌H9可以促进发酵牛奶的酸化和蛋白水解，从而缩短发酵时间并且显著提高发酵乳的ACE活性，此结果将对乳制品行业开发新型功能性乳制品具有重要意义。在干酪的生产过程中会产生大量的乳清，马玲等[40]利用瑞士乳杆菌和干酪乳杆菌作为益生菌发酵剂，对发酵乳清饮料进行了研究。贺志华[1]研究了瑞士乳杆菌发酵绿豆乳，生产出的产品含有益生菌和豆类乳品2方面的功能特性，是一种新型的低脂肪，高蛋白的功能性乳制品。闵建[41]研究了瑞士乳杆菌和干酪乳杆菌制备大豆酸奶，这种组合比生产普通酸奶的菌株发酵大豆酸奶的口感要好，并且发现瑞士乳杆菌与干酪乳杆菌组合发酵产生的大豆酸奶各方面指标也都是最优的。因此，将益生菌例如瑞士乳杆菌用于大豆酸奶中是一个很好的研究方向。瑞士乳杆菌还可以制备冻干发酵剂，陈岑[42]利用高产黏瑞士乳杆菌MB2-1的冻干发酵剂制备酸乳并且使用酸乳粉制备具有多种用途的酸乳泡腾片，获得集咀嚼、泡腾和再制酸乳多个优点于一体的益生酸乳泡腾片。

5.2 瑞士乳杆菌生物表面活性剂的应用

生物表面活性剂是具有表面和乳化性质的两亲性分子，细菌附着到表面后形成生物膜，对食品、环境和生物医学领域都具有重要的影响。食品加工环境中生物膜的产生对消费者的健康有害。有研究表明，生物膜形成导致抗菌产品的抗性增加[43]。SHARMA等[44]对生物表面活性剂生产及其生物医学和食品应用进行筛选，结果表明应用于生物医学领域中的瑞士乳杆菌MRTL91 的生物表面活性剂，可用于替代抗微生物剂抵抗病原微生物，使其成为常规抗生素的合适替代物以供在食品和化妆品领域进一步使用。

6 展望

瑞士乳杆菌在益生菌中是蛋白水解能力较强的一种菌株，虽然水解酪蛋白产生的抗高压肽已成为研究的热点，但细胞包膜蛋白酶与酪蛋白相互作用的活性和特异性以及细胞包膜蛋白酶释放肽的转运系统还有待深入研究。除了其发酵产物中产生的抗高血压肽外，瑞士乳杆菌还产生胞外多糖，利用发酵条件优化、基因和代谢工程的手段寻找高产胞外多糖的瑞士乳杆菌是接下来要进行的工作。由于胞外多糖的结构组成不同，对其进行分离纯化、结构解析以及益生功能的研究也是今后的研究方向。瑞士乳杆菌及其代谢产物对抗氧化、抑菌、炎症、癌症等方面的作用已有研究，但对其发挥这些益生功能的机制未彻底研究清楚。利用微生物基因组学可发现瑞士乳杆菌中新的基因,并可分析它们所编码的具有特殊功能的多肽和基因调控元件,从而加深对瑞士乳杆菌生命活动机理的重要代谢和调控机制的认识，所以在基因水平上的研究有利于瑞士乳杆菌功能基因研究、利用及菌种改良。在产品开发方面需开发新型功能性乳制品以发挥瑞士乳杆菌的应用价值。综上所述，瑞士乳杆菌是具有广阔发展前景的一种益生菌。

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Research progress on characteristics and application of Lactobacillus helveticus

(Key Laboratory of Dairy Science, Ministry of Education(Northeast Agricultural University), Harbin 150030, China)

ABSTRACT Lactobacillus helveticus is a kind of lactic acid bacteria that is beneficial for human health. It has strong proteolytic activity, and can regulate intestinal flora and enhance immunity. It also has anti-hypertensive effect, as well as the potential to produce bacteriocin or bioactive peptides. Additionally, it can combine with prebiotics to produce synbiotics in fermented dairy products. Therefore, it has been widely used in food fermentation. Besides, these probiotic properties of L. helveticus are also the focus of current research. This paper reviewed the genomic characteristics of L. helveticus, the proteolytic system, the probiotic properties of L. helveticus, such as anti-hypertensive, extracellular polysaccharide production, and immunomodulatory, as well as its applications in foods and bacterial biosurfactants.

Key words Lactobacillus helveticus; genome; hydrolyzed peptide; extracellular polysaccharide; immune; application