图1 益生菌对肠道黏膜屏障的作用机制
Fig.1 The mechanism of probiotics on the intestinal mucosal barrier
“益生菌”是一类通过合理摄取后能够对机体产生有益作用的微生物。1857年，法国微生物学家巴斯德在研究牛奶变酸过程时观察到乳酸菌，进而拉开了益生菌研究的帷幕。随着有益微生物的不断发现，各国科学家开始对益生菌的生物学特性、功能和安全性等进行了深入研究[1-3]。LILLY等[4-5]提出益生菌对其他微生物有促进生长的作用，PACER发现益生菌对肠道平衡有促进作用，英国FULLER博士提出益生菌是对宿主有益并有利于肠内菌群生态平衡的活性微生物制剂，并强调了活菌才能够对健康有益。随着研究不断深入和发展，也使得益生菌更多的有益功能被发现，如治疗肠道疾病[6]、中枢神经系统疾病[7]、抗肿瘤[8]等方面。益生菌的相关产品也开始走向产业化，如日本乳酸菌饮料“养乐多”，达能“碧悠”和伊利“每益添”等。
随着现代科学技术的发展(如色谱分析技术、电镜技术、厌氧培养技术等)和新研究方法的出现，益生菌在研究和开发上取得了较快的发展。但是，益生菌到达人或动物肠道内后，处在复杂的微生态环境当中，表现出栖生、偏生、互生、竞争或吞噬等关系，使得其益生机制难以阐明[9-10]。另外，益生菌在菌种开发和产品研发方面虽然取得了一定的成果，但是益生菌是如何影响人或动物的微生态及益生菌自身的生物学特性认识不够透彻，使得益生菌的深度研究及其产品的开发受到限制。国内外许多学者与专家正在积极开展益生菌生理作用的研究。未来益生菌菌种的筛选与鉴定、功能开发、安全性评价和益生机制等将借助现代分子生物学方法来解决。本文对益生菌生理特性、功能及作用机理进行了综述，以期为益生菌的深入研究及在不同领域的应用提供参考。
益生菌不仅可以作为发酵剂来使用，还具有对人体健康有益的独特生理功能，引起国内外学者的广泛关注。目前，越来越多的研究指出益生菌能发挥作用的前提是具备一定的生理学特性，例如益生菌能够进入到动物胃肠道内并迅速繁殖，改善胃肠道微生态平衡, 进而促进有益菌的生长；或直接产生抗菌物质(如有机酸、H2O2、细菌素、酶类等)抑制或杀死病原菌；或促进肠胃代谢、转化、吸收及增加肠胃的蠕动能力；或刺激并参与宿主免疫反应，进而抑制过敏或防治疾病等[11-13]。当我们在选择1株益生菌时，除了考虑其是否具有某种生理功能，还需要考虑益生菌生理特性的发挥。其中，最重要的是益生菌的存活特性，益生菌要能在上皮细胞靶点上存活、繁殖并具有代谢活性[14]。然而，很多因素都影响益生菌的存活，其中对机体内胃酸、胆盐和消化液的耐受性表现得尤为突出，这就要求所选益生菌能够在胃肠道内长时间存活，并有较强的定植能力。另外一个影响益生菌应用的重要因素是临床效果，需要有一种以上经过临床验证并对健康有益的功效，如抗氧化、增强免疫或抗癌等作用。
益生菌的定植和黏附能力决定其生理作用和生态效应的发挥。研究指出，来源于同一个物种的不同益生菌菌株对该种动物肠上皮细胞的黏附力有很大差异, 而且该菌株的黏附能力比在另一个物种上更小[15]。可见，筛选益生菌时，应根据不同来源物种的特异性有针对地从相应物种体内、外进行筛选。另外，益生菌的生物安全性必须良好，为无致病性和不产生毒素的非病原菌；同时不会造成胃肠道紊乱或机体感染，不会给人或动物带来潜在的威胁，并无可转移的耐药因子[16]。
然而，作为工业应用的益生菌还应具备可加工性，其生理和生物学特性在加工、贮存和运输过程中需保持稳定。研究指出，工业益生菌菌株除了需具有较高活力外，还需要有稳定的遗传特性, 并在连续化培养的工业生产流程中持久保持[14]。其次，益生菌在非苛刻的条件下便能快速生长、繁殖并保持较高的活菌浓度，并且所得产品具有良好的风味和感观特性。目前，常作为工业用的益生菌及其生理特性和功能如表1所示。
益生菌进入肠道后与肠道细菌相互作用，进而对肠道起到增强化学屏障、机械屏障、生物屏障和免疫屏障等作用(图1)。益生菌与肠道细菌共生可促使纤维和其他营养物质的消化，从而促进能量和物质(多种酶和维生素、短链脂肪酸等)的供应。研究指出，肠道微生物群在防止潜在致病微生物的定植时，从未消化的食物(如碳水化合物和其他营养素)中为肠壁提供能量，调节黏膜免疫系统，并有助于维持一个完整的胃肠道屏障[27]。益生菌能调节上皮组织功能，如杯状细胞的黏液分泌、Paneth细胞的防御素释放和正常上皮细胞的紧密连接蛋白合成，调节和预防上皮细胞凋亡[28]。益生菌还通过诱导和维持肠道相关淋巴组织和刺激浆细胞免疫球蛋白A(immunoglobulin A，IgA)的产生，防止病原体在肠道内繁殖并调节黏膜免疫系统，增强肠道免疫屏障[29]。益生菌与肠道细胞的相互作用表现为恢复肠道正常通透性、刺激黏液产生和促进黏膜再生，维持黏膜屏障完整性和肠道机械屏障功能，而肠道黏膜屏障的功能和完整性似乎与传染病、炎症和过敏性疾病密切相关[30-31]。
图1 益生菌对肠道黏膜屏障的作用机制
Fig.1 The mechanism of probiotics on the intestinal mucosal barrier
表1 主要益生菌的生理特性及功能
Table 1 Physiological characteristics and functions of the major probiotics
菌种生理特性应用功能资料来源干酪乳杆菌耐受机体的防御机制;产生胞外多糖食品领域、畜牧业、医药、临床医学抑制致病菌生长;调节肠道菌群;抗炎症;增强机体免疫;降低胆固醇;降血脂;抗肿瘤;抗高血压;抗氧化[17]凝结芽孢杆菌对肠上皮细胞黏附性强;产细菌素;产水解酶;抗逆性强食品领域、水产养殖、医药、生物农药、种植业抑制有害菌增殖,调节肠道菌群;促进食物消化吸收;提高饲料的利用率;增强抗氧化能力,提高免疫功能[18]酵母菌产生氨基酸、蛋白质、超氧化物岐化酶、酶和维生素等食品领域、畜牧业、种植业促进消化吸收提高免疫力;天然发酵剂;增香剂;抑菌剂;活性调控剂;维持肠道健康和增强机体免疫力,减少疾病发生[19]两歧双歧杆菌产生维生素、有机酸、细菌素、胞外酶等食品领域、医药临床领域;改善肠道健康;细胞黏附性强;具有免疫调节作用;抗癌;可作为生物催化剂;提高生物质利用率[20]嗜酸乳杆菌分泌抗菌素食品领域、医药、临床医学具有抑菌、抗癌活性;天然发酵剂;改善乳糖消化、预防或减轻腹泻的影响;改善血脂;增强免疫反应[21]鼠李糖乳杆菌产生细菌素食品领域、医药、临床医学调节肠道菌群、降低腹泻;提高机体免疫力[22]粪链球菌产生细菌素畜牧业、饲料业天然抗生素;增加营养吸收;调节肠道环境,降低腹泻;提高免疫力[23]嗜热链球菌可产生乳糖酶食品领域、畜牧业减少肠道疾病;调节胃肠道,增加营养吸收;提高饲料利用率[11]德氏乳杆菌干扰回肠对胆汁酸的重吸收饲料业降低血清胆固醇含量;改善猪胴体性状和猪肉品质[24]枯草芽孢杆菌抗逆性强;分泌酶类抑菌物质畜牧业、水产业、饲料业提高饲料的利用率、抑制真菌、细菌、病原体的生长,维持肠道微生态平衡[25]沼泽红假单胞菌光合作用,富含蛋白质、多种维生素水产业、饲料业增强罗非鱼的消化吸收率、提高产量;增强免疫功能;研究得出是鱼类的理想饵料[26]
肠道内细菌的不同生物学特性与生活习性决定其不同的生理作用，如厌氧菌和需氧菌、腔菌群和膜菌群、糖分解细菌和蛋白分解细菌以及细菌之间的生存、竞争、拮抗等。研究指出，有些益生菌为竞争结合位点而与肠道上皮细胞发生反应，进而抑制肠道病原菌的黏附和定植，例如，可以与宿主细胞发生非特异性结合的瑞士乳杆菌(Lactobacillus helveticus)[32]。植物乳杆菌能使致病性大肠杆菌分泌的自体诱导物显著减少，进而降低该致病菌对宿主细胞的黏附能力[33]。另外，益生菌的表层蛋白可增强其与上皮细胞的黏附能力，使得益生菌占位定植，从而阻止病原菌与肠道黏膜受体的结合。WU等[34]指出，益生菌能在复杂的肠道环境中竞争有限的生态位点，阻止病原菌在该位点黏附并繁殖。MACK在研究植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum) 299v胞外MUC3黏蛋白的分泌时发现，该菌株增强了覆盖在肠上皮层的黏液层功能，能有效阻止肠道内致病性大肠杆菌的定植[35]。
肠道内的益生菌可通过直接或间接的方式影响机体单核细胞、巨噬细胞、T细胞、B细胞、自然杀伤细胞等多种免疫细胞的功能，从而起到调节免疫和控制炎症的作用(图2)。研究表明，益生菌能改变小鼠肠道内消化及免疫相关酶活性，促进B淋巴细胞向浆细胞分化，并刺激或增强IgA的产生[36]。益生菌还能与树突状细胞相互作用，影响某些T细胞的增殖活性和免疫反应，使T细胞分化为Th1、Th2和Treg细胞，激活免疫系统，产生细胞因子，提高抗感染能力[37]。益生菌影响免疫系统的另一方式是调节信号转导，包含核因子-κB(nuclear factor-kappa-B,NF-κB)途径、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)途径、蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)途径、蛋白激酶 B/磷脂酰肌醇 3 激酶(Akt/phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)途径和信号转导与转录激活因子(signal transducer and activator of transcription,STAT)途径等多种信号途径，其中NF-κB途径分为NF-κB活化和抑制NF-κB激活，通过阻断或促使I-κB磷酸化和泛素化来影响靶细胞的增殖和生存，进而激活和维持免疫平衡[28,37-38]。益生菌能通过MAPK途径和PKC途径来增强紧密连接的电阻抗，阻止紧密连接蛋白发生变性[39]。益生菌与宿主免疫系统的交互作用还能促使分泌神经递质分子，调节痛觉受体的表达，影响肠道运动和痛觉感受[37]。KAMIYA[40]在研究乳酸杆菌对大鼠结肠扩张内脏痛的抑制作用时，发现乳酸杆菌可抑制结直肠扩张刺激(colorectal distention，CRD)引起的脊髓背根神经元(dorsal root ganglion, DRG)的敏感性，对内脏疼痛具有潜在的治疗作用。PATEL等[28]指出，益生菌能减少活性氧自由基产生和促进免疫调节，进而增强机体免疫。然而，益生菌介导的固有免疫调节分为免疫调节类益生菌和抗炎类益生菌。免疫调节类益生菌可刺激单核细胞产生促炎因子TNF-α来增强机体免疫，进而预防和治疗急性肠道感染；而抗炎类益生菌可抑制单核细胞产生促炎因子TNF-α来减少慢性炎症发生，起到预防和治疗炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)和肠易激综合症(irritable bowel syndrome, IBS)[41]。ROUSSEAUX等[42]在研究嗜酸乳杆菌调节肠道疼痛也发现，益生菌能激活位于肠道内的阿片类和大麻类受体，从而改善IBD和IBS所引起的肠道性疾病。
图2 益生菌对肠道的免疫反应机制
Fig.2 The immune response mechanism of probiotics to the intestine
研究表明，有些益生菌具有抗毒素作用，而有些益生菌是通过产生有机酸、细菌素、糖蛋白、酶类和H2O2等抗菌物质来抑制有害微生物的生长[43]。其中，有机酸能提高肠道酸度，使得致病菌(如金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等)生长受到抑制，而更耐受酸性条件的益生菌可以在较低pH值下生存，维持正常肠道功能。益生菌产生的醇、丁二酮、溶菌酶、H2O2以及其他抗菌物质(如乳酸菌素、乳链球菌肽等)都可抑制肠道病原菌的生长。研究指出，益生菌产生的细菌素除可以直接抑制或杀死病原菌外，还可作为定植蛋白，产生定植抗力，与病原菌进行占位竞争并抑制病原菌定植；或作为信号蛋白，向肠道菌群和免疫系统传递信息[44]。有些益生菌可产生多种维生素和酶类(如蛋白酶、糖化酶、脂肪酶、淀粉酶和β-半乳糖酶等)促进肠道消化吸收。益生菌的另一个益生机理就是维护肠道生态平衡。肠道生态环境的改变会造成菌群紊乱(如G-杆菌过度繁殖)而导致内毒素移位，进而激活库普弗细胞释放炎症介质，肠道屏障功能受损，从而导致细菌移位，进一步发生细菌感染及全身炎症反应[38]。另外，肠道生态环境的紊乱会影响上皮细胞、免疫细胞或神经系统，进而直接改变胃肠道屏障和肠道健康(如感染引起的上皮通透性增加或特定免疫细胞及其介质的功能丧失)[45]。然后，益生菌除直接对抗病原菌外，还与共生菌群合作使肠道生态平衡，并有益于形成完整的肠道屏障以维持肠道健康[46]。此外，益生菌具有较强的耗氧能力，可以使动物肠道内形成相对的氧化环境，进而对好氧病原菌的生长造成影响，使得厌氧菌比例上升，进一步抑制需氧菌和兼性厌氧菌。
随着研究的不断深入和发展，益生菌的应用领域不断扩大，但在实际应用当中还存在着菌种稳定性差、在消化道难定植以及发挥某种功效的作用机制尚不清楚等问题。例如，活菌制剂的生物活性易受到外部环境的变化而降低，益生菌存活率得不到保证，严重影响产品的质量；而大多进入动物消化道的益生菌又受到胃酸和胆盐等的影响，使得最终能到达肠道并定植发挥作用的活菌数量不足，益生效果不显著。另外，益生菌在发挥作用的同时也存在一定的毒性问题，大多数乳酸杆菌和双歧杆菌在代谢过程中产生多种细菌素，在抑制或杀死肠道内有害菌的同时也影响了其他有利于维持机体正常生理功能的有益菌生长[47]。而且，研究者对益生菌菌种筛选当中耐药基因的去留问题仍然存在分歧，是否应该把具有抗药基因作为筛选益生菌的依据，是否应除去益生菌中可转移的耐药因子以防止其通过质粒把耐药基因传递给致病菌等疑问需进一步的阐明和论证。目前，消费者越来越关注产品相关信息的同时却对益生菌的认识度不够，可见更准确地描述益生菌相关产品信息并以合适的方式向消费者宣传产品功效已成为未来发展的趋势。
另外，益生菌将在治疗自身免疫性疾病上提供新途径，打破利用糖皮质激素和免疫抑制剂来抑制病情的传统方法，减少一系列不良反应。目前，已在Ⅰ型糖尿病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化和溃疡性结肠炎等疾病中得到实验验证[12]。但自身免疫性疾病发病机制复杂，益生菌对其治疗的机制还不够清楚和完善，加上患者的状态不同及菌株具有特异性，益生菌的有益效果仍需要大量深入研究来提供科学、详细的证据，并在临床应用上形成规模。
现如今，生物技术和生物标记等技术的发展为人们不断探索益生菌提供了新的工具和科学、合理的方法，研究者有信心在基因及分子水平上完全阐明益生菌的作用机制，为其在治疗与预防疾病、抗肠道寄生虫感染、缓解过敏反应等方面发挥作用。另外，利用基因工程技术在有临床效果的菌株上插入外源基因，有望增强其应用效果并拓宽应用范围。将来，在菌种筛选、加工、贮存和临床评价等方面也将有所改进和突破，以拓宽益生菌在各领域中的应用，开发更多的产品。利用益生菌独特的生理特性和自身优势在治疗人畜疾病、促进人类健康和畜牧生产中发挥更大的作用。
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