单宁,又称植物鞣质,是一种有鞣革性能的复杂混合物。单宁在植物界中广泛存在,具有抗氧化、收敛、螯合等多种功能,在多领域均有应用,特别是在医药领域,抗肿瘤、降脂、降血糖等特性逐渐被发现,开发前景广阔[1]。糖尿病作为慢性病之一,越来越多的人饱受其害,国际糖尿病联盟(The International Diabetes Federation, IDF)公布的最新数据显示：2019年大约有4.63亿成年人(20～79岁)患有糖尿病,该病的医疗支出每年大于7 600亿美元,其治疗费用占成人平均每年总支出的10%[2]。对糖尿病患者的治疗手段是控制血糖,减缓并发症的发生；对非糖尿病人群分为两种,一是预防糖尿病前期人群发展成糖尿病病人,二是避免血糖正常人群发展成糖尿病前期人群。这样不仅可以减少医疗资源的占用率,还能降低疾病负担,促进公众健康,提高生活质量。非糖尿病病人调节血糖的方法主要是通过饮食、身体活动、服用具有血糖调节功能的生物活性物质等。
近些年单宁在工业领域的研究广泛,比如利用其吸附性能净化水质[3],利用其抗菌性延长食品保存[4]等。在医药领域,单宁抗癌抗肿瘤的研究比较多,且不断有新的进展[5],但关于其降血糖作用的综述较匮乏,因此本文综述了国内外单宁调节血糖的相关实验及进展。
1 单宁简介
单宁存在于某些植物的干、皮、根、茎、叶、果实及果壳中,味涩略酸,可溶于水、乙醇、丙酮等,分子质量约为500～3 000 Da,分子结构见图1[6]。单宁中存在大量酚羟基,化学结构中含有数个酚羟基的苯核,因此活性较强,按照结构不同可以分为水解单宁、缩合单宁和复合单宁三大类,水解单宁又包括棓单宁和鞣花单宁,含有酯键,在强酸、强碱或某些酶的作用下可水解生成酸类和醇类；缩合单宁又称原花青素,核心结构是黄烷醇,不易水解；因复合单宁的结构中含有酯键和黄烷醇,被认为是前两类的复合物[7-8]。根据单宁加热到180～200 ℃时所得的产物可分为(1)没食类单宁,加热所得产物中含焦棓酸(焦性没食子酸),大部分水解类单宁具有焦棓酸类的特性,如橡椀、栗木等所含的单宁；(2)儿茶类单宁,加热所得产物中含焦儿茶酚,大部分缩合类单宁具有焦儿茶酚的特性,如坚木、栲树皮等所含的单宁。
a-水解单宁;b-缩合单宁
图1 水解单宁和缩合单宁的化学结构
Fig.1 Chemical structures of hydrolysable tannin and condensed tannin
2 植物单宁的提取与制备
植物单宁的提取方法有很多,常见的有浸提法、微波辅助提取法、超声波辅助提取法、超临界CO2萃取法和酶转化提取法,对于不同的植物,其最佳提取率参数条件也不同。浸提法利用有机溶剂溶解单宁,成本低,适合工业生产,是最常使用的提取技术；微波辅助提取法的原理是使细胞热膨胀破裂,主要用于实验室样品预处理；超声波辅助提取法通过破坏细胞壁提高单宁提取率,和超临界CO2萃取法一并得到医药、食品领域的青睐；从目前研究看,酶转化法耗时长,产率低,实际应用还需研究[9]。另外还有超高压提取法、膜技术提取法、半仿生提取法、发酵法等提取方法,均可以大大提高单宁提取率,但同时存在不足之处,如发酵法耗时长等[10]。通常提取到的单宁是粗单宁,可以通过活性炭吸附法、大孔树脂吸附法、膜分离法等进行纯化,活性炭吸附法成本低,但纯化能力有限；大孔树脂吸附及膜分离法使用较多,但大孔树脂吸附仍需再生处理；而采用膜分离法得到的单宁纯化效率及品质较高[11]。
单宁具有抗氧化、收敛、螯合、抑菌、除垢等多种作用,可用作鞣革、墨水制造、纸张、丝绸、锅炉除垢、媒染剂、啤酒和葡萄酒的澄明剂、橡胶的凝结剂等,在食品、日化、水、农业、传统工业等领域得到了有效且广泛的应用[12]。同时,单宁也拥有多种生物学活性,对于葡萄糖代谢及血糖调节具有重要作用。
3 单宁的调节血糖作用
单宁对血糖的调节作用在细胞水平、动物水平都有研究,以脂肪细胞、小鼠、大鼠、幼猪为实验对象,结果表明单宁可以降低血糖含量。
有研究者用3T3-L1细胞证明单宁可以促进葡萄糖转运[13],其葡萄糖摄取实验结果显示,添加去除单宁的大花紫薇提取物的3T3-L1细胞对葡萄糖的吸收量与对照组细胞无显著差异,但与添加大花紫薇提取物组的吸收量相比显著下降,另外添加20 mg/L单宁酸的3T3-L1细胞的葡萄糖摄取量显著高于对照组,并且与添加大花紫薇提取物组的吸收量无显著差异,同等作用时间下,多项对比说明单宁的存在加速了3T3-L1细胞对葡萄糖的摄取。此外,随着胰岛素作用浓度的增大,细胞对葡萄糖的摄取量呈先增加后减少的趋势,而单宁对葡萄糖摄取量的影响和胰岛素相似,在单宁质量浓度为40 mg/L时,葡萄糖摄取量达到顶峰,说明高浓度的单宁不一定促进葡萄糖的吸收,单宁剂量需适当。这与另一学者的研究结果有对应之处,幼猪在食用含单宁的高粱经一段时间后,高单宁含量组动物血液中的葡萄糖含量低于低含量单宁组,表示与单宁含量高的高粱品种相比,幼猪对单宁含量低的高粱品种的利用率更高[14]。TEIXEIRA等[15]也发现含单宁的高粱可以降低成年犬摄入食物的能量利用率。
魏海峰等[16]、曲萌等[17]采用链脲佐菌素建立糖尿病大鼠模型,探究单宁的作用,实验结果显示,单宁显著降低糖尿病大鼠的血糖水平,改善其肾脏功能和形态学异常,这可能与抑制肾脏多(二磷酸腺苷-核糖)多聚酶的表达有关。另有研究发现一种摩洛哥菊科植物的鞣质、聚果榕单宁均可以降低糖尿病大鼠的高血糖水平,改善肝脏、胰腺病变,提高心脏和肾脏的SOD水平,提高心脏、肾脏、肝脏的过氧化氢酶水平[18-19]。
虎杖是一种具有活血止痛功效的中药,临床应用广泛。实验发现虎杖鞣质经浸提纯化后,灌胃给四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠,其空腹血糖含量降至6.85 mmol/L,表明虎杖鞣质具有降血糖作用[20]。采用溶液浸提和超声波辅助提取油茶果壳中的鞣质,以400 mg/kg的剂量连续灌胃糖尿病小鼠8 d后,该组小鼠的空腹血糖水平显著低于模型组小鼠[21]。
基于上述研究可以看到,单宁具有降低血糖的作用,并且还会影响食物利用率[22-23]、缓解器官组织病变[24]、提高机体抗氧化水平等[25]。
4 单宁的血糖调节机制
根据糖的来源和去路,单宁对血糖的调节可分为两个部分。一部分调节是在食物被分解成葡萄糖前,抑制食物分解成葡萄糖的速度,比如抑制α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶的活性；另一部分调节是在食物被分解成葡萄糖后,加速葡萄糖的摄取、储存,抑制葡萄糖的生成。后者又可以分为胰岛素作用和糖代谢两个部分,比如促进胰岛素信号分子的表达,调节糖代谢过程中酶的表达等。
4.1 单宁抑制食物分解及吸收率
4.1.1 抑制α-葡萄糖苷酶的活性
α-葡萄糖苷酶是分解碳水化合物最后一步的关键酶,抑制α-葡萄糖苷酶的活性就可以延缓碳水化合物的释放,降低机体血糖值[26],因此,α-葡萄糖苷酶被认为是糖尿病候选药物的重要靶标[27]。实验显示单宁是良好的α-葡萄糖苷酶抑制剂[18]。
体外实验显示,葡萄籽提取物(主要成分是缩合单宁)可以抑制α-葡萄糖苷酶的活性。CHEN等[29]用4-硝基苯基-a-D-吡喃葡萄糖苷(4-nitrophenyl-α-D-glucopyranoside,PNPG)作为底物,与α-葡萄糖苷酶、葡萄籽提取物作用15 min后,于405 nm波长处测量吸光值,结果显示普通提取法和微波萃取法得到的提取物都可以抑制α-葡萄糖苷酶的活性,并且与阿卡波糖对α-葡萄糖苷酶的抑制性无显著差异。疏花卫矛中分离的缩合单宁抑制α-葡萄糖苷酶的活性水平(IC50值约为0.083 μg/mL)远高于阿卡波糖(IC50值约为1 345 μg/mL),并且老鼠经口服可以显著降低体内血糖含量,提示缩合单宁有良好的降血糖作用[30]。生物活性分析显示,香榧仁提取物的α-葡萄糖苷酶活性抑制能力(IC50=0.14 mg/mL)高于阳性对照品阿卡波糖(IC50=1.29 mg/mL),发挥抑制性的物质主要是黄酮和缩合单宁[31]。莲蓬壳提取物对α-葡萄糖苷酶的抑制能力(IC50=15.18 μg/mL)远高于阿卡波糖(IC50=1 290 μg/mL),而缩合单宁也是莲蓬壳提取物中发挥抑制作用的成分之一[32]。
夏栎[33]、欧洲栗[34]、坚木[35]中的单宁粗提物都表现出良好地抑制α-葡萄糖苷酶的活性,坚木单宁洗脱分离出的2种组分的抑制力是阿卡波糖的10倍以上,经鉴定包括水解单宁、缩合单宁、没食子酸及其他物质,在夏栎中分析得到发挥作用的主要成分是栗木鞣花素。单宁对α-葡萄糖苷酶的抑制机理还未明确,像水蒿根中的提取物[36]、齐墩果酸和熊果酸[37]、2,4-二羟基-5-甲基苯乙酮3[38]的衍生物等是通过与α-葡萄糖苷酶结合,改变了α-葡萄糖苷酶的二级结构,进而抑制α-葡萄糖苷酶活性,而柿单宁[39]能改变α-葡萄糖苷酶的α-螺旋、β-折叠、β-反折叠含量,因此,单宁是通过与α-葡萄糖苷酶结合影响酶结构从而达到抑制性。
α-葡萄糖苷酶抑制剂在治疗糖尿病领域已经得到临床应用,如伏格列波糖、阿卡波糖,但由于其伴有胃肠道副作用,因而具有局限性。开发天然来源的α-葡萄糖苷酶抑制剂是今后的研究热点[40],而具有抑制活性的单宁在该领域有很大的应用前景。
4.1.2 抑制α-淀粉酶的活性
在早年的研究中,皮马印第安人传统主食包括玉米、青豆、黄白皮、牧豆树和橡子,外国学者发现食用这些食物后的志愿者体内血糖指数(glycemic index,GI)均较低,这些食物的淀粉消化率比面包低得多,其中橡子的淀粉消化率最低[41],推测是橡子中的单宁减缓淀粉的消化率,使得GI较低,这对后来单宁降低血糖机制的研究提供了参考。近年来有实验表明柿单宁可以降低淀粉的酶解率,其抑制作用随着直链淀粉含量的增加而增强,并且等量的柿单宁对低、中、高含量直链淀粉引起血糖升高的抑制作用越来越强,说明柿单宁还通过抑制直链淀粉分解来降低淀粉消化率,从而延缓血糖值的升高[39]。
α-淀粉酶是机体吸收碳水化合物的关键酶,研究发现单宁可以抑制其活性,达到降低血糖的目的。甲醇溶液提取柿单宁后烘干制成粉末加入反应体系,通过测量可溶性淀粉中低聚糖的释放率,分析柿单宁是否能抑制α-淀粉酶的活性,结果显示,柿单宁能抑制α-淀粉酶的活性且呈剂量依赖性,适宜pH为5～8.5,另外在同等用量下,柿单宁抑制α-淀粉酶的活性(IC50=1.70 g/mL)远高于五倍子酸、儿茶素[42]。坚木单宁也可以抑制α-淀粉酶的活性[28],但有实验表示相同浓度的虎杖单宁可以抑制α-D-葡萄糖苷酶、蔗糖酶等的活性,并不会抑制α-淀粉酶的活性,极高浓度的虎杖单宁对α-淀粉酶的影响也微乎其微[43]。两者实验结果是不同的,推测不同原材料的单宁提取物中的单宁含量差异大,或者单宁种类不同,对α-淀粉酶的影响不同。
单宁抑制α-淀粉酶活性的作用机制可能是与α-淀粉酶发生相互作用,改变α-淀粉酶的结构。红外光谱分析,柿单宁的存在可以增加α-淀粉酶中的α-螺旋含量,降低β-转角含量[39],这与单宁对α-葡萄糖苷酶的作用相似。因此,单宁作为良好的α-淀粉酶抑制剂,可以有效控制血糖,通过延缓碳水化合物的吸收调节血糖水平。
4.2 单宁对胰岛素信号分子的调节
4.2.1 促进葡萄糖转运蛋白4的表达
胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗是引起糖尿病的主要病因,激素是血糖调节的重要途径,胰岛素是降低血糖的唯一激素。LIU等[13]研究显示,单宁对胰岛素受体缺陷细胞的葡萄糖摄入量没有影响,会通过胰岛素的介导刺激葡萄糖转运。葡萄糖转化成糖原储存是血糖水平降低的途径之一,葡萄糖转运蛋白4(glucose transporter 4,GLUT4)是胰岛素介导的肌糖原转化过程中的重要蛋白,也是维持机体血糖稳态的重要因子[44]。在乙醇造成的大鼠骨骼肌细胞胰岛素抵抗中,GLUT4受到下调[45]。在脂肪细胞中添加GLUT4的阻断剂细胞松弛素,发现单宁+阻断剂组的葡萄糖摄取量比单宁组的葡萄糖摄取量显著下降,经免疫染色观察,发现未添加阻断剂组细胞周围的GLUT4含量明显高于含阻断剂组[13]。由此可见,单宁可以通过提高GLUT4的水平增加脂肪细胞的葡萄糖摄取量,进而调节血糖水平。
在胰岛素向GLUT4传递信号的过程中,涉及到胰岛素受体底物蛋白-1(insulin receptor substrate,IRS-1)、磷脂酰肌醇3 激酶(phosphatidylin-ositol-3-kinase,PI3K)、Akt、aPKC(atypical PKC,非典型蛋白激酶C)等蛋白[44]。Western-blot也显示单宁处理3T3-L1细胞后,胰岛素受体和Akt磷酸化增加[13]。另外在没食子酸缓解高果糖饮食诱发的大鼠胰岛素抵抗中,大鼠肝脏内的胰岛素受体(insulin receptor,IR)、IRS-1、PI3K、Akt/PKB、GLUT2含量均增加[46]。这为单宁调节血糖的分子水平研究提供了方向。
4.2.2 促进酪氨酸蛋白磷酸化水平
酪氨酸激酶既可以作为胰岛素受体,又可以作为酶发挥作用。在探究单宁对葡萄糖摄取量影响的实验中,加入酪氨酸激酶抑制剂后,葡萄糖摄入量减少,说明酪氨酸激酶抑制剂影响了单宁的活性,提示酪氨酸激酶参与了单宁对血糖的调节。酪氨酸磷酸酶与酪氨酸激酶共同调节酪氨酸蛋白磷酸化水平,蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase-1B,PTP1B)是酪氨酸磷酸酶家族成员之一,对胰岛素信号转导进行负调节,是近年来抗糖尿病药物研发的重要机制之一[47]。MUTHUSAMY等[48]证实了菊苣中的单宁是通过抑制PTP1B的活性促进3T3-L1细胞对葡萄糖的摄取,另外土肉桂的嫩枝粗提物具有抗高血糖的活性,用不同溶剂从其中分别萃取出4种物质,正己烷萃取得到的原花青素含量最高为561.1 mg/g,对PTP1B的抑制力最强,高于对照组乌索酸[49],说明单宁可能抑制PTP1B活性来降低血糖水平。
5 展望
从已有研究看,单宁在细胞、动物水平具有明确的降低血糖的作用,但在分子水平上研究不足,尤其是胰岛素信号分子、糖代谢方向及其分子机制还有很大的探究空间。目前报道的单宁调节血糖的途径并不是单一的,主要有3个调节机制：抑制α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶的活性,影响食物中碳水化合物分解,延缓碳水化合物的吸收率；促进GLUT4的表达,提高体内葡萄糖转运能力,改善胰岛素抵抗；激活酪氨酸激酶活性,影响酪氨酸蛋白磷酸化水平,促进细胞对葡萄糖摄取能力。除此以外,葡萄糖在机体内的代谢也会影响血糖水平,如糖酵解、糖异生、糖原的合成与分解,干预糖异生和糖原分解的过程均可以延缓机体血糖水平的升高,但单宁对糖酵解、糖异生途径的影响研究较为有限。HUANG等[46]实验发现没食子酸可以促进胰岛素抵抗小鼠肝脏中糖酵解限速酶己糖激酶和磷酸果糖激酶、糖原合成酶的表达,抑制肝脏糖异生过程中1,6-二磷酸果糖激酶的表达,单宁同样具有降低血糖的作用,对糖异生、糖酵解可能也有影响,这也是接下来研究的方向之一。此外,单宁是抗营养因子[50],具有较强的胃肠副作用,在调节血糖同时还具有抑制酶活性等功能,导致机体不适,因此需明确合适的剂量范围,使单宁在调节血糖的同时不会对机体造成损伤。
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