雷森林, 谌晓安, 潘伟, 宋为正, 李先辉, 杨阳
长期高脂膳食会导致肥胖相关认知功能障碍及运动能力衰退,其背后机制涉及肠道微生态失调以及焦亡信号通路的激活,姜黄素(curcumin, CUR)因其抗炎及肠道菌群调节作用,在肥胖相关认知障碍的治疗中展现出潜力。基于核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NOD-like receptor family pyrin domain containing 3,NLRP3)/含半胱氨酸的天冬氨酸特异性蛋白酶-1(cysteine-dependent aspartate-specific protease1,Caspase-1)/Gasdermin D(GSDMD)细胞焦亡信号通路,探究CUR干预通过“微生物-肠-脑”轴改善肥胖小鼠认知功能和运动能力。SPF级雄性C57BL/6小鼠随机分为对照组(Control,CON)和造模组,通过12周高脂膳食喂养诱导肥胖相关认知功能障碍模型后分为高脂组(high fat diet,HFD)和姜黄素组[CUR,100 mg/(kg·d)灌胃],干预8周后分析血清生化指标、认知功能、运动表现、肠道通透性、盲肠内容物菌群组成,以及突触可塑性/细胞焦亡通路相关蛋白表达。结果表明,与CON组相比,HFD组小鼠体重、肝指数、BMI、Lee’s指数显著增加;血脂异常(低密度脂蛋白、胆固醇、甘油三酯显著升高,高密度脂蛋白含量显著降低);海马区神经元细胞数量显著减少;学习记忆能力显著下降,运动能力出现衰退(P<0.05);与HFD组相比,CUR组小鼠体重、健康指数、血脂指标显著改善,海马神经元细胞数量显著增多,学习和记忆能力得到改善,协调和运动耐力显著增强(P<0.05)。菌群分析结果显示,在门水平上,HFD组Firmicutes/Bacteroidota值相较于CON组极显著升高(P<0.01),而CUR组极显著降低(P<0.01);在属水平上,HFD组Coriobacteriaceae_UCG-002和大肠杆菌-志贺菌属(Escherichia-Shigella)相对丰度相较于CON组极显著增加,而CUR组极显著降低(P<0.01)。与CON组相比,HFD组肠道ZO-1表达显著降低,肠道通透性显著增加,肠道内容物和血清脂多糖显著增加,CUR干预则显著降低上述指标值(P<0.05)。与CON组比较,HFD组海马组织中突触可塑性相关蛋白BDNF、SYP、SYN1显著降低(P<0.05)、细胞焦亡相关基因NLRP3、GSDMD、IL-1β的mRNA和蛋白表达水平显著上调(P<0.05),Caspase1的mRNA以及Cleaved-Caspase1蛋白表达水平显著增加,CUR干预则显著促进突触可塑性相关蛋白表达、抑制焦亡相关基因mRNA和蛋白表达(P<0.05)。相关性分析表明,Coriobacteriaceae_UCG-002和Escherichia-Shigella与BDNF、SYN1呈显著负相关,与GSDMD、NLRP3呈显著正相关,且前者与爬杆实验下落时间呈显著正相关,后者则与疲劳转棒时间、倒挂时间呈显著负相关(P<0.05)。CUR干预通过“微生物-肠-脑”轴下调NLRP3/Caspase-1/GSDMD通路表达抑制细胞焦亡,减轻炎症因子IL-1β表达,进而增加突触可塑性,改善外周代谢紊乱水平,从而减轻肥胖相关认知障碍和运动能力衰退。